信達退出了首款國產(chǎn)BCMA CAR-T的后續(xù)開發(fā)和商業(yè)化。
近期，信達與馴鹿達成了新的合作協(xié)議，根據(jù)協(xié)議條款，馴鹿生物將按照約定價格購買信達生物在原BCMA CAR-T（伊基奧侖賽注射液）合作協(xié)議項下?lián)碛械南嚓P權(quán)益。同時，信達生物將按照相同價格入股馴鹿生物，入股后將持有馴鹿生物18%的股份比例。
不過，信達的在研管線中還有一款BCMA-CAR-T—IBI346在推進，這是基于羅氏的細胞技術(shù)平臺開發(fā)的第二款模塊化CAR-T，目前由信達旗下子公司信達細胞在推進臨床開發(fā)。
在細胞療法領域，除了馴鹿之外，羅氏是信達最重要的合作方。在2020年6月，信達與羅氏達成20億美元合作，利用羅氏的技術(shù)開發(fā)通用CAR-T和TCB雙抗。
模塊化CAR-T
傳統(tǒng)CAR T的識別域為抗原特異性scFv，其介導與腫瘤細胞的直接結(jié)合。CAR-T細胞激活依賴于腫瘤細胞抗原和CAR scFv之間的相互作用，并且獨立于主要組織相容性復合物呈遞 (pMHC) 引發(fā)的經(jīng)典T細胞受體 (TCR) 激活信號傳導。這種CAR-T通常只能針對單一抗原，T細胞的活性不易受到控制，進而出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征等毒副作用。
而模塊化CAR-T中的兩大效應功能--靶向性（嵌合抗原受體）和殺傷性（T細胞）是分離的，其靶向性（抗原識別功能）需要通過引入一個橋接分子來實現(xiàn)，橋接分子一端要能結(jié)合腫瘤細胞表面抗原，另一端要能結(jié)合CAR-T細胞。橋接分子通常由抗體或其他類型的高效結(jié)合分子構(gòu)成。
模塊化CAR-T的靈活性在于，可以通過調(diào)節(jié)橋接分子（是否給藥/濃度水平）實現(xiàn)對CAR T體內(nèi)活性的控制。如，只有橋接分子存在情況下，CAR-T細胞才能有效激活、識別和殺傷腫瘤細胞。橋接分子停止給藥或代謝清除后，CAR-T細胞失活。
模塊化CAR-T另一大特點是通用性，其中CAR-T細胞是通用的，而橋接分子可以被靈活更換，理論上，可以通過更換不同的橋接分子實現(xiàn)對不同的腫瘤抗原的識別/靶向。
IBI346包括P329G BCMA抗體和P329G CAR-T細胞兩個模塊，其中P329G BCMA抗體作為橋接分子把P329G CAR-T細胞與腫瘤細胞橋接在一起，P329G CAR-T細胞通過P329G抗體產(chǎn)生靶特異的識別和殺傷效應。
除了IBI346之外，目前，信達還有一個模塊化CAR-T-管線IBI345，靶向Claudin18.2 ，IBI345也包含抗Claudin18.2抗體和CAR-T細胞兩個組分，目前IBI345處于臨床Ⅰ期階段。
比較重視模塊化CAR-T-這個賽道前景要屬吉利德，2023年11月，吉利德/Kite擴大與其合作伙伴Arcellx的合作范圍，對Arcellx的模塊化BCMA CAR-T（ACLX-001 ）行使了開發(fā)權(quán)益。
ACLX-001為Arcellx基于ARC-SparX平臺構(gòu)建的一款BCMA CAR-T療法，包含了通用T細胞（ARC-T）和針對BCMA的SparX蛋白兩個部分。
SparX蛋白就是其中的橋接分子，其與T細胞表面表達受體相結(jié)合部分在腫瘤和健康細胞中都不存在，因此輸入患者體內(nèi)的ARC-T細胞在沒有SparX蛋白的情況下沒有活性。ARC-T細胞的體內(nèi)活性可以通過不同SparX劑量和頻率進行調(diào)整。
總體來說，目前模塊化CAR-T還處在一個初步的概念驗證階段，尚沒有十分具有說服力的臨床數(shù)據(jù)報道，其所擁有的理論優(yōu)勢能否實現(xiàn)落地，后續(xù)值得關注。
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