STTT：華山醫(yī)院毛穎/楊輝團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)篇綜述——靶向固有免疫通路促進(jìn)腫瘤治療研究進(jìn)展

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來源：生物世界

2024-07-15

綜述總結(jié)了近年固有免疫通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展以及治療中的進(jìn)展，并深度解析了固有免疫通路靶向藥物的開發(fā)趨勢(shì)及未來臨床研究、基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究的重點(diǎn)。該綜述將為靶向固有免疫通路療法提供系統(tǒng)的概覽和臨床開發(fā)思路的啟迪。

固有免疫通路在腫瘤治療中受到越來越多的關(guān)注。該通路基因廣泛表達(dá)于各類細(xì)胞中，不僅包括先天性免疫細(xì)胞，還大量表達(dá)于適應(yīng)性免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞。針對(duì)固有免疫通路的激動(dòng)劑在臨床前研究中顯示出對(duì)腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的深刻影響，并能改善腫瘤預(yù)后。

然而，迄今為止，針對(duì)固有免疫通路的藥物在臨床上取得的成功仍然有限。因此，提高固有免疫通路靶向藥物對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境精準(zhǔn)調(diào)控是推動(dòng)相關(guān)藥物走向臨床的關(guān)鍵。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科毛穎教授、楊輝研究員作為共同通訊作者，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Harnessing innate immune pathways for therapeutic advancement in cancer 的長(zhǎng)篇綜述。

該綜述總結(jié)了近年固有免疫通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展以及治療中的進(jìn)展，并深度解析了固有免疫通路靶向藥物的開發(fā)趨勢(shì)及未來臨床研究、基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究的重點(diǎn)。該綜述將為靶向固有免疫通路療法提供系統(tǒng)的概覽和臨床開發(fā)思路的啟迪。

Harnessing innate immune pathways for therapeutic advancement in cancer 長(zhǎng)篇綜述

該綜述提出了兩個(gè)核心觀點(diǎn)：

1）固有免疫通路具有將免疫抑制細(xì)胞重編程為抗腫瘤細(xì)胞的潛力；

2）TME中固有免疫通路的異常，如沉默、旁路激活等，導(dǎo)致了目前單一固有免疫激動(dòng)劑應(yīng)用的不穩(wěn)定性和不可靠性。

腫瘤免疫療法改變了腫瘤的治療范式。近年來，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）在腫瘤治療上取得了一定的成功。這些單克隆抗體阻斷免疫檢查點(diǎn)相關(guān)分子（例如PD1、PD-L1和CTLA-4）通過抑制T細(xì)胞中的免疫抑制信號(hào)來發(fā)揮其作用，從而放大T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞毒性作用。然而，并非所有腫瘤都對(duì)ICB的治療有反應(yīng)，例如，在一些缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)的“冷”腫瘤（例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤），ICB未能改善患者的預(yù)后。

固有免疫通路是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，并在T細(xì)胞的反應(yīng)起始、維持、募集和免疫記憶的形成過程中起到關(guān)鍵性作用。固有免疫通路通過模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRR）識(shí)別感應(yīng)病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMP）而被激活，釋放干擾素和一系列細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)。固有免疫通路在TME的各種細(xì)胞類型中廣泛存在，并且考慮到TME中普遍存在的DAMP，靶向調(diào)節(jié)固有免疫通路或可取得廣泛而持久抗腫瘤反應(yīng)。

目前的大量的臨床前研究顯示，激活固有免疫通路能夠起到抗腫瘤的效果，然而，固有免疫通路的激動(dòng)劑在臨床上僅取得了有限的成功。為此，有必要厘清腫瘤中固有免疫通路扮演的角色，以跨越臨床前到臨床的轉(zhuǎn)化鴻溝。

TME中的免疫細(xì)胞有兩個(gè)關(guān)鍵特征（圖1）：

1）它們表現(xiàn)出促腫瘤和抗腫瘤分化和/或極化的雙重表型，但在TME的影響下，傾向于表現(xiàn)促腫瘤表型。

2）這些細(xì)胞具有顯著的可塑性，可以通過靶向干預(yù)進(jìn)行重新編程。

而固有免疫通路的激活能夠利用免疫細(xì)胞的這一特性，促進(jìn)其發(fā)生抗腫瘤轉(zhuǎn)化，包括增進(jìn)免疫細(xì)胞的活化、擴(kuò)增、感知（圖2）。

圖1、腫瘤免疫微環(huán)境

圖2、激活cGAS-STING通路后的抗腫瘤細(xì)胞相互作用網(wǎng)絡(luò)

然而，在TME中，固有免疫通路受到了異常的調(diào)節(jié)。這些異常的調(diào)節(jié)可以發(fā)生在中心法則的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括表觀遺傳沉默，miRNA的異常調(diào)節(jié)，異常的翻譯后修飾以及蛋白互作。這些異常的調(diào)節(jié)使得激動(dòng)劑的輸入無法在腫瘤中引起正常生理?xiàng)l件下的下游通路反應(yīng)。另一方面，固有免疫通路在的下游通路網(wǎng)絡(luò)本身也會(huì)出現(xiàn)重構(gòu)。這種重構(gòu)主要表現(xiàn)為抗腫瘤經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)的抑制和促腫瘤旁路的激活。

此外，固有免疫通路激動(dòng)劑的反應(yīng)還與激動(dòng)劑本身的特性和時(shí)空策略有關(guān)。固有免疫通路在激動(dòng)劑反復(fù)、延長(zhǎng)或慢性刺激后會(huì)引起免疫耐受，表現(xiàn)為通路反應(yīng)性的減少或無反應(yīng)性。而不同特性的激動(dòng)劑也會(huì)引起不同的固有免疫通路反應(yīng)，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生不同方向的分化。激動(dòng)劑的作用強(qiáng)度和分布模式也會(huì)影響腫瘤的發(fā)展。

固有免疫通路的異常調(diào)節(jié)和激動(dòng)劑的不同應(yīng)用策略表現(xiàn)為固有免疫通路的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性與腫瘤的發(fā)展階段和細(xì)胞類型相關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)為時(shí)空的異質(zhì)性，并最終造成了固有免疫通路激動(dòng)劑的療效不確定性。

目前，針對(duì)固有免疫通路的激動(dòng)劑在臨床試驗(yàn)中取得的成績(jī)是令人期待的。除了TLR2/4激動(dòng)劑卡介苗，TLR7激動(dòng)劑咪喹莫特（imiquimod）以及NOD2激動(dòng)劑（Mifamurtide）已被批準(zhǔn)用于腫瘤治療，許多新開發(fā)的固有免疫通路激動(dòng)劑在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了對(duì)抗腫瘤免疫的激活，這種激活效應(yīng)能夠進(jìn)一步被放化療和/或的ICB聯(lián)合應(yīng)用所增強(qiáng)。并且患者對(duì)固有免疫通路的激動(dòng)劑展現(xiàn)出了良好的耐受性。此外，固有免疫通路的激動(dòng)劑還能作為一種免疫佐劑，用于腫瘤疫苗，擴(kuò)大了其適用范圍。

因此，我們需要結(jié)合TME固有免疫通路的時(shí)空異質(zhì)性特點(diǎn)，采取合理的策略來促進(jìn)其激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用（圖3）。首先針對(duì)固有免疫通路對(duì)激動(dòng)劑的異質(zhì)性反應(yīng)，需要開發(fā)高選擇性的藥物，同時(shí)規(guī)劃合理的藥物給藥時(shí)間、劑量以及遞送方式，讓合適的藥物以適量的水平到達(dá)適當(dāng)?shù)奈恢?。針?duì)固有免疫通路的細(xì)胞類型異質(zhì)性，可以結(jié)合特定細(xì)胞的特異性表達(dá)分子開發(fā)細(xì)胞類型特異性的靶向藥物。此外，對(duì)于固有免疫通路存在的異常調(diào)節(jié)，我們可以通過聯(lián)合靶向的方法來克服這一困難。一方面，在通路上游通過聯(lián)合靶向藥物抑制干擾分子的表達(dá)和/或作用；另一方面，在通路下游，通過聯(lián)合靶向，抑制促腫瘤旁路的激活。值得注意的是，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)顯示具有特定特征的患者人群對(duì)固有免疫通路的激動(dòng)劑表現(xiàn)出顯著的益處，因此建立有效的腫瘤分型和患者分組策略對(duì)于增強(qiáng)固有免疫途徑激動(dòng)劑的治療效果是必要的。

圖3、利用先天免疫通路激動(dòng)劑治療腫瘤的障礙和解決方案

靶向先天免疫途徑重塑TME，改善腫瘤預(yù)后是一個(gè)十分吸引人的腫瘤治療策略。固有免疫通路的激活，一方面能夠塑造TME的抗腫瘤炎癥環(huán)境，另一方面還能增強(qiáng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。然而，固有免疫通路激活引起的細(xì)胞反應(yīng)是復(fù)雜的。由于交織的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間網(wǎng)絡(luò)的存在，這些網(wǎng)絡(luò)經(jīng)常顯示重疊，會(huì)聚，替代和冗余的路線。通過非選擇性地激活一個(gè)孤立的受體來達(dá)到持久的抗腫瘤效果是十分困難的。為此，克服固有免疫通路臨床轉(zhuǎn)化鴻溝的一個(gè)關(guān)鍵在于分析TME內(nèi)固有免疫通路的內(nèi)在變化。細(xì)胞是信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)的基本單元，它們的細(xì)胞膜作為屏障，為輸入和輸出創(chuàng)造不同的實(shí)體。通過分析這些基本單元及其通路，我們可以為整個(gè)腫瘤構(gòu)建一個(gè)綜合的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。

因此，在未來的研究中，我們應(yīng)著眼于不同類型細(xì)胞在腫瘤發(fā)展過程中的固有免疫通路網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)，以增進(jìn)我們對(duì)腫瘤固有免疫通路的理解，并促進(jìn)以“精準(zhǔn)醫(yī)療”為核心范式的藥物開發(fā)與應(yīng)用（圖4）。

總之，固有免疫通路的精確分析對(duì)于彌合癌癥治療的臨床前和臨床階段之間的差距至關(guān)重要。這種分析需要跨越分子生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、免疫學(xué)和腫瘤學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的協(xié)作努力。隨著人工智能的出現(xiàn)，基于這些跨學(xué)科數(shù)據(jù)構(gòu)建模型可以極大增強(qiáng)預(yù)測(cè)藥物療效的能力，并加速藥物開發(fā)（圖5）。