集萃成章丨武漢大學張金方團隊揭示類泛素化修飾在腫瘤免疫治療中的關鍵作用

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來源：生物世界

2024-07-16

研究揭示了類泛素化修飾（UFMylation）在T細胞中的關鍵作用，強調了靶向AMPK-UFL1-PD-1軸進行癌癥治療的潛力。該研究使用了來自集萃藥康自主產(chǎn)權的Ufl1flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）。

2024年2月20日，武漢大學醫(yī)學研究院、教育部免疫與代謝前沿科學中心、中南醫(yī)院以及泰康生命醫(yī)學中心張金方課題組在 Cell 子刊 Molecular Cell 上發(fā)表了題為：UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity 的研究論文。

該研究揭示了類泛素化修飾（UFMylation）在T細胞中的關鍵作用，強調了靶向AMPK-UFL1-PD-1軸進行癌癥治療的潛力。該研究使用了來自集萃藥康自主產(chǎn)權的Ufl1^flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）。

UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity 研究論文

腫瘤免疫治療中以靶向PD-1和CTLA-4的T細胞免疫治療應用最為廣泛，但是在臨床治療中，大多數(shù)患者對這些免疫療法沒有反應，其潛在的耐藥機制尚不清楚，已有一些研究表明PD-1蛋白可以被E3泛素連接酶泛素化修飾后降解；因此，操縱PD-1的泛素化狀態(tài)可以控制PD-1蛋白在T細胞中的表達水平，從而影響T細胞的細胞毒性功能，成為腫瘤免疫中潛在的調控機制。

Ufl1是一種新興的類泛素化修飾（UFMylation）連接酶，參與調控各種生物學過程。UFMylation通路的失調會導致人類疾病，包括癌癥。然而，UFMylation在T細胞中的生理作用尚不清楚。

在這項研究中，研究團隊使用Ufl1^flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）與Cd4^cCre小鼠雜交獲得Ufl1^flox/floxCd4^Cre，即在T細胞中特異性敲除Ufl1（Ufl1 cKO）。經(jīng)研究團隊驗證，Ufl1 cKO小鼠脾臟CD8⁺T細胞中確實缺失Ufl1蛋白的表達，在穩(wěn)態(tài)條件下，T細胞中Ufl1的刪除不會影響小鼠的表型、T細胞的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)。而在攜帶腫瘤的Ufl1 cKO小鼠表現(xiàn)出更好的抗腫瘤免疫，腫瘤中浸潤的細胞毒性CD8⁺T細胞顯著增加。進一步研究表明Ufl1和PD-1相互作用并促進其UFMylation修飾，拮抗PD-1泛素化修飾降解，從而穩(wěn)定PD-1蛋白的表達。

值得注意的是，Ufl1 cKO小鼠具有更好的抗腫瘤免疫效果。在Ufl1 cKO小鼠組中，抗CTLA-4治療，而不是抗PD-1治療，更加顯著抑制了LLC-OVA腫瘤的生長，進一步檢測發(fā)現(xiàn)腫瘤中浸潤CD8⁺T細胞和OVA特異性CD8⁺T細胞以及IFN-γ，TNF，GzmB水平均顯著增加。這些結果表明，T細胞中特異性刪除Ufl1降低了PD-1的表達，可能模擬了PD-1阻斷治療的效果，這些研究結果也強烈支持了共同靶向免疫檢查點PD-1和CTLA-4的聯(lián)合免疫療法比單一治療更有效的觀點。

不僅如此，該研究還發(fā)現(xiàn)AMPK激酶通過抑制Ufl1和PD1相互作用，導致PD-1不穩(wěn)定，AMPK激動劑和CTLA-4抗體聯(lián)合治療時也具有協(xié)同抑制腫瘤生長的效果。

綜上所述，該研究揭示了靶向AMPK-UFL1-PD-1信號軸能夠增強抗腫瘤免疫，為臨床腫瘤治療提供潛在的治療方案。