STING通路再下一城！武大團隊揭示戒酒藥雙硫侖可改善STING依賴性炎癥和自身免疫病

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來源：生物世界

2024-07-16

STING是cGAS下游的一種細胞質(zhì)DNA感應蛋白，可介導細胞質(zhì)DNA 觸發(fā)的信號轉(zhuǎn)導，通過胞質(zhì)自身DNA或功能獲得突變對STING的異常激活引起嚴重炎癥。該研究發(fā)現(xiàn)，RNF115能促進STING介導的炎癥和自身免疫，而RNF115抑制劑雙硫侖（DSF）能改善炎癥和自身免疫，在Trex1?KO小鼠和STINGN153S/WT骨髓嵌合小鼠中發(fā)現(xiàn)，敲除RNF115或用DSF治療可顯著抑制全身炎癥和自身免疫致死性，恢復免疫細胞發(fā)育。

2024年，武漢大學人民醫(yī)院林丹丹聯(lián)合武漢大學中南醫(yī)院鐘波、陳小奇，在 Cellular & Molecular Immunology 期刊發(fā)表了題為：Disulfiram ameliorates STING/MITA-dependent inflammation and autoimmunity by targeting RNF115 的研究論文。

STING是cGAS下游的一種細胞質(zhì)DNA感應蛋白，可介導細胞質(zhì)DNA 觸發(fā)的信號轉(zhuǎn)導，通過胞質(zhì)自身DNA或功能獲得突變對STING的異常激活引起嚴重炎癥。該研究發(fā)現(xiàn)，RNF115能促進STING介導的炎癥和自身免疫，而RNF115抑制劑雙硫侖（DSF）能改善炎癥和自身免疫，在Trex1 KO小鼠和STING^N153S/WT骨髓嵌合小鼠中發(fā)現(xiàn)，敲除RNF115或用DSF治療可顯著抑制全身炎癥和自身免疫致死性，恢復免疫細胞發(fā)育。

該研究使用了集萃藥康自主產(chǎn)權(quán)的Trex1 KO小鼠（Strain NO. T013987）及Rnf115^–/–小鼠（Strain NO. T044759），以及集萃藥康提供的STING^N153S/WT小鼠。

Disulfiram ameliorates STING/MITA-dependent inflammation and autoimmunity by targeting RNF115 研究論文

Trex1是一種降解自身DNA的DNA外切酶，Trex1的功能喪失突變與人類自身免疫性疾病密切相關，如Aicardi-Goutieres綜合征（AGS）、視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（RVCL）以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。

在穩(wěn)態(tài)條件下，宿主DNA被隔離在細胞核或線粒體中。但是當Trex1敲除后，會導致細胞質(zhì)中自身DNA的累積和cGAS-cGAMP-STING通路的持續(xù)激活，從而引發(fā)自身免疫反應。因此，Trex1 KO小鼠會出現(xiàn)嚴重的全身炎癥，并表現(xiàn)出嚴重的自身免疫反應，這種現(xiàn)象會通過RNF115的缺失在基因上得到改善，這表明STING在自身DNA引起的自免疾病中發(fā)揮著至關重要的作用。

圖1：Deletion of RNF115 attenuates the autoimmune phenotypes of Trex1^-/-mice

除了胞質(zhì)DNA外，STING的功能突變（其中最常見的是STING^N154S和STING^V155M）介導下游信號通路的激活，導致了STING的自身免疫性疾病，與嬰兒期發(fā)病相關的血管?。⊿AVI）。研究STING通路激活的具體調(diào)控機制和靶向激活的STING通路將為自身免疫病相關藥物的開發(fā)提供治療策略。

該研究報道RNF115是一種E3連接酶，在Trex1 KO細胞和組織中與STING相互作用。RNF115可以通過催化STING或STING^N153S來促進STING通路介導的炎癥和自身免疫性反應，使用RNF115抑制劑雙硫侖（DSF）可以減弱STING介導的相關免疫反應。同時，RNF115的缺失或藥理抑制可減弱Trex1 KO小鼠和STING^N153S/WT骨髓嵌合小鼠的自身免疫表型。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)自身免疫性疾病，以自身抗體產(chǎn)生和多器官損傷為特征。SLE病人血清中dsDNA含量顯著升高，病人PBMC中STING活性明顯升高。研究團隊通過收集SLE病人血液分離血清和外周血單個核細胞（PBMC），發(fā)現(xiàn)敲除RNF115及DSF治療能夠顯著抑制SLE病人的PBMC中炎癥因子和干擾素的表達，該研究結(jié)果強調(diào)了STING受RNF115調(diào)控作為自身免疫性疾病治療干預靶點的過程。