生物標(biāo)志物是一個指標(biāo)（indicator），用于評價正常生物學(xué)過程（normal biological processes）、致病過程（pathogenic processes）、對暴露或干預(yù)（exposure or intervention）措施的反應(yīng)。
生物標(biāo)志物定義
生物標(biāo)志物是一個指標(biāo)（indicator），用于評價正常生物學(xué)過程（normal biological processes）、致病過程（pathogenic processes）、對暴露或干預(yù)（exposure or intervention）措施的反應(yīng)。 診斷生物標(biāo)志物可以檢測或確認(rèn)一種疾病或狀況的存在 ，或識別 一個患有該疾病亞型的個體 。這些生物標(biāo)志物不僅可以用于識別疾病患者，還可以重新定義疾病的分類。 一種診斷性生物標(biāo)志物，需要足夠的精度和可靠性。因此需要一種驗(yàn)證方法 ，以確保生物標(biāo)志物低成本、可靠、精確、可重復(fù)。通常情況下，檢測方法沒有得到驗(yàn)證，會產(chǎn)生對生物標(biāo)志物價值的誤導(dǎo)性假設(shè)。Steps in the evaluation framework for biomarkers（Experimental Biology and Medicine 2018; 243）
驗(yàn)證的復(fù)雜性可以從肌鈣蛋白的使用中看出。作為診斷急性心肌梗死的重要生物標(biāo)志物，肌鈣蛋白的各種檢測方法操作差異很大，特別是在下限閾值下 ，錯誤分類可能導(dǎo)致治療措施的重大偏差。當(dāng)肌鈣蛋白的小幅度升高發(fā)生在以前無法檢測到的水平時，其臨床后果尚不清楚。 如果診斷性生物標(biāo)志物超越一般應(yīng)用，如轉(zhuǎn)移到前瞻性研究或臨床實(shí)踐，則必須密切關(guān)注使用的背景。 診斷性生物標(biāo)志物在一組臨床情況下有價值，但在另一種情況下可能具有誤導(dǎo)性。例如：在胰腺癌或卵巢癌等低流行疾病 中，新的診斷在心理上是毀滅性的或檢測是侵入性，生物標(biāo)志物必須有非常低的假陽性率 。另一方面，在篩查高血壓或高脂血癥，重復(fù)評估風(fēng)險很少，較高的假陽性率是可以容忍的，關(guān)注的重點(diǎn)可能是假陰性率。 此外，決策閾值和臨床效用正成為評估生物標(biāo)志物在臨床應(yīng)用中價值的重要措施。 當(dāng)生物標(biāo)志物可以連續(xù)測量，以評估疾?。ū┞队卺t(yī)療產(chǎn)品或環(huán)境制劑下），用于評估醫(yī)療產(chǎn)品或生物制劑的效果時，它是一種監(jiān)測生物標(biāo)志物。 監(jiān)測標(biāo)志物是一個寬泛的概念，因此其他類別的生物標(biāo)記物有重疊。 監(jiān)測生物標(biāo)志物在臨床護(hù)理 中具有重要價值。當(dāng)治療血壓或使用低密度脂蛋白(LDL)降膽固醇藥物時，會監(jiān)測血壓或低密度脂蛋白膽固醇水平。同樣，當(dāng)治療HIV病毒感染時，會監(jiān)測CD4計數(shù)。 臨床應(yīng)用的監(jiān)測需要是直觀的，但生物標(biāo)志物的變化與臨床過程和決策是復(fù)雜的，而且往往不像理想的那么精確。 例如，血紅蛋白(Hb)A1C、血壓、和LDL膽固醇的測量是可逆的。另外測試間隔時間和持續(xù)時間，需要足夠的經(jīng)驗(yàn)積累。許多在臨床實(shí)踐中常規(guī)使用的生物標(biāo)志物具有非常不精確的操作特征，因此需結(jié)合臨床“格式塔(Gestalt)”和“臨床判斷”。 當(dāng)醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā) 時，生物標(biāo)志物的變化通常被用來決定是否已經(jīng)達(dá)到關(guān)鍵閾值，開發(fā)者借此得出結(jié)論，靶點(diǎn)是否足夠值得繼續(xù)開發(fā) 。 監(jiān)測生物標(biāo)志物對于確保 人類研究參與者的安全 也很重要。例如，可能具有肝毒性的藥物的安全性閾值通過肝功能的連續(xù)監(jiān)測，心血管事件通過使用連續(xù)的肌鈣蛋白來測量。 監(jiān)測生物標(biāo)志物也有助于測量藥效學(xué) 效應(yīng)、檢測治療反應(yīng)的早期證據(jù) ，以及檢測疾病或治療的并發(fā)癥 。 許多研究人員和臨床醫(yī)生持有一個不變的信念，即生物標(biāo)志物結(jié)果的變化 是衡量患者或人群藥物有效的標(biāo)準(zhǔn)。然而，在許多情況下，實(shí)際的測量結(jié)果，而不是變化 ，是臨床結(jié)果的最佳預(yù)測因素，即使變化是監(jiān)測治療本身是否有效的最佳方法。例如，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑可能導(dǎo)致血清肌酐和/或鉀的升高，這提供了一種藥物效果的測量方法。然而，對患者或研究參與者的風(fēng)險主要由實(shí)測的肌酐或鉀絕對水平?jīng)Q定的，而不是鉀水平的變化。 當(dāng)生物標(biāo)志物的水平隨著醫(yī)療產(chǎn)品或環(huán)境制劑使用而發(fā)生變化時，它可以被稱為藥效學(xué)/反應(yīng)生物標(biāo)志物。 這種類型的生物標(biāo)志物在臨床實(shí)踐 和早期藥物開發(fā) 中都非常有用。例如一個人正在治療高血壓或糖尿病，而治療沒有降低血壓或血糖，就有充分的理由說明這種藥物或治療方案無效，尋求另一種干預(yù)措施。 類似地，在1期臨床 中，不改變生物標(biāo)志物這一關(guān)鍵參數(shù)的候選藥物，可能也不值得研究。當(dāng)然對正常人參加的1期研究，疾病相關(guān)生物標(biāo)志物基線值發(fā)生重大改變（例如，血壓）是不希望看到的。如果發(fā)生重大改變，則需要證明該藥物用于目標(biāo)疾病患者是否安全。對于許多藥物，給藥劑量是通過給予治療時藥效學(xué)/反應(yīng)生物標(biāo)志物的測量變化來決定的。 然而，對藥效學(xué)/反應(yīng)生物標(biāo)志物的解釋也不簡單。比如急性期的生物標(biāo)志物不能反應(yīng)患者長期效應(yīng) ，且不同患者對于相同治療劑量存在反應(yīng)差異，生物標(biāo)志物如何反映這種差異。因而需要篩選和驗(yàn)證藥效學(xué)/反應(yīng)生物標(biāo)志物的變化是否為預(yù)期的治療反應(yīng)提供了可靠的信號。 另一個問題是，有時容易測量的生物標(biāo)志物不能反映真正的藥效學(xué)反應(yīng) 。對于靜脈注射纖溶藥物，血清藥代動力學(xué)并不能反映該藥物在血栓中的活性。同樣，胺碘酮大量沉積在脂肪中，因此其活性持續(xù)時間比簡單測量血清水平所預(yù)測的要長得多。 預(yù)測性生物標(biāo)志物 是生物標(biāo)志物的存在或變化，可以預(yù)測 一個或一組個體更有可能從使用的醫(yī)療產(chǎn)品 或暴露環(huán)境制劑中產(chǎn)生有利或不利的影響 。 要證明一個生物標(biāo)志物在這方面是否有用？就需要一個嚴(yán)格的臨床研究方法。理想情況下，有或沒有生物標(biāo)志物的患者被隨機(jī)分配到兩種或兩種以上治療方案中的一種（或安慰劑對照），治療結(jié)果的結(jié)果差異與生物標(biāo)志物的存在、不存在或水平的差異顯著相關(guān)。 預(yù)測性生物標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)的設(shè)計和實(shí)施，有助于集中開發(fā)策略 。特別是在預(yù)注冊階段，將登記招募人群集中在預(yù)測生物標(biāo)志物水平升高的參與者，招募治療可能“有效”的患者 。 使用預(yù)測生物標(biāo)志物富集是比使用預(yù)后生物標(biāo)志物更有針對性的方法，這些標(biāo)志物可以用來增加事件發(fā)生率，但不能選擇更可能對治療有反應(yīng)或沒有反應(yīng)的特定患者。 同樣的想法是目前臨床實(shí)踐中治療選擇共識 的基礎(chǔ)。比如降壓藥物用于高血壓患者；輸血用于低血紅蛋白的貧血患者；急性再灌注適用于心電圖上ST段升高的患者，糖化血紅蛋白高水平的患者從治療糖尿病的積極治療中獲益最多。 預(yù)測生物標(biāo)志物的一個主要增長領(lǐng)域是精確醫(yī)學(xué)的遺傳和基因組標(biāo)志物，如PD-1/PD-L1陽性的患者，對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑更敏感。 預(yù)后生物標(biāo)志物用于識別有疾病或疾病癥狀的患者，發(fā)生臨床事件、疾病復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的可能性。 在臨床試驗(yàn)中，預(yù)后生物標(biāo)志物通常用于設(shè)定試驗(yàn)進(jìn)入和排除標(biāo)準(zhǔn)，以識別高危人群。關(guān)鍵問題是，一個試驗(yàn)的統(tǒng)計，是由事件的數(shù)量而不是樣本量決定的。高危人群富集，時間數(shù)量就會增加；如果治療有效，作為治療結(jié)果差異會在數(shù)量上放大。 此外，預(yù)后生物標(biāo)志物在預(yù)測個體的事件風(fēng)險或不良預(yù)后方面尤其重要。這些信息是決定住院和/或重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間的關(guān)鍵。預(yù)后生物標(biāo)志物的另一個主要用途是資源合理分配，醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)可以區(qū)分哪些患者可以受益于更密集的監(jiān)測評估，其他人避免不必要的額外診斷測試或醫(yī)療干預(yù)。
安全生物標(biāo)志物在暴露于醫(yī)療干預(yù)或環(huán)境制劑之前或之后進(jìn)行測量，以表明毒性作為不良事件的可能性、存在或程度。 對于許多治療方法，監(jiān)測肝、腎或心血管毒性對于確保給定的治療方法能夠安全地維持至關(guān)重要。安全生物標(biāo)志物有助于識別正在經(jīng)歷治療不良反應(yīng)的患者。當(dāng)使用抗心律失常藥物時，延長心電圖QT間期作為一種安全的生物標(biāo)志物，因?yàn)樗梢灶A(yù)測發(fā)生致命性心律失常的風(fēng)險，可用于識別需要有效治療對策的患者。 類似地，安全生物標(biāo)志物可以用于監(jiān)測暴露于環(huán)境風(fēng)險的人群，或在暴露后持續(xù)監(jiān)測。 表征目前沒有明顯臨床疾病的個體，患上某種疾病可能性的生物標(biāo)志物，被歸類為易感性/風(fēng)險生物標(biāo)志物。 這類生物標(biāo)志物是開展關(guān)于疾病風(fēng)險的流行病學(xué)研究的基礎(chǔ)。 1、Robb MA, McInnes PM, Califf RM. Biomarkers and surrogate endpoints: developing common terminology and definitions. JAMA 2016;315:1107–8
2、FDA-NIH Biomarker Working Group. BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource. Silver Spring (MD): Food and Drug Administration (US); Bethesda (MD): National Institutes of Health (US), www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK326791/ (2016, accessed 22 September 2017)
3、US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Summary Review. Scientific dispute regarding accelerated approval of Sarepta Therapeutics’ eteplirsen (NDA 206488) – Commissioner’s Decision. September 16, 2016, www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/nda/2016/206488_summary%20review_ Redacted.pdf (accessed 27 September 2017)
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