宿主對(duì)微生物感染的防御能力是物種生存的最基本前提之一，其重要性堪比能量攝取和生命繁衍。然而，免疫反應(yīng)也有可能對(duì)宿主造成嚴(yán)重?fù)p害，并且消耗大量的能量。因此，大多數(shù)免疫機(jī)制都是誘導(dǎo)型且受到嚴(yán)格的調(diào)控。這一原則對(duì)于人體有效對(duì)抗感染是非常關(guān)鍵的，可以對(duì)免疫損傷高度敏感的組織如中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）形成全面和周到的保護(hù)。大腦跟人體其他組織和器官一樣，同樣面臨病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，且一旦發(fā)生后果往往更為嚴(yán)重。然而，目前我們對(duì)于大腦中神經(jīng)元細(xì)胞是如何對(duì)抗病毒感染的這一基本生物學(xué)問題的了解仍然十分有限，尚未發(fā)現(xiàn)任何神經(jīng)元特有的抗病毒機(jī)制。 單純皰疹病毒（HSV）是一種廣泛存在的嗜神經(jīng)性雙鏈DNA病毒。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50-80%的成年人血清學(xué)檢測(cè)呈陽性，是一個(gè)巨大的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。HSV的原發(fā)感染通常發(fā)生在上皮細(xì)胞中，隨后進(jìn)入感覺神經(jīng)，建立潛伏感染狀態(tài)。單純皰疹病毒感染可以引起生殖器皰疹和病毒性角膜炎等癥狀，也被認(rèn)為跟阿爾茨海默病和帕金森病存在一定的關(guān)聯(lián)。所幸的是，盡管大多數(shù)人都是皰疹病毒的攜帶者，但其中多數(shù)并不會(huì)表現(xiàn)出明顯的疾病癥狀。為什么在多數(shù)攜帶者中，作為嗜神經(jīng)性病毒的HSV不會(huì)引起腦部感染？大腦是否存在神秘的守衛(wèi)者？這些問題的答案依然成謎，因此，有必要對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)抗病毒的機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)研究。2024年7月24日，上海交通大學(xué)蔡宇伽團(tuán)隊(duì)與丹麥奧胡斯大學(xué)Søren R Paludan團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature 期刊發(fā)表了一項(xiàng)題為：TMEFF1 is a neuron-specific restriction factor for herpes simplex virus 的突破性研究成果【1】。該研究利用全基因組CRISPR篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元細(xì)胞特異表達(dá)的TMEFF1蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中對(duì)單純皰疹病毒（HSV）存在顯著的限制作用。該研究首次報(bào)道了一種獨(dú)立于干擾素系統(tǒng)的、神經(jīng)元獨(dú)有的抗病毒因子，為大腦抗病毒免疫機(jī)制研究提供了全新視角。研究團(tuán)隊(duì)在人源干細(xì)胞來源的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，TMEFF1的敲除會(huì)導(dǎo)致HSV-1復(fù)制顯著增加，并引發(fā)神經(jīng)元死亡。在Tmeff1基因敲除的小鼠模型中，大腦神經(jīng)元中的病毒載量顯著升高，表現(xiàn)為大腦對(duì)HSV-1感染的敏感性顯著增加，而這一現(xiàn)象在外圍組織中并未觀察到（圖1）。這些表明TMEFF1作為神經(jīng)元特異性的限制因子，在控制HSV-1復(fù)制和預(yù)防腦感染中起著關(guān)鍵的作用。
此外，Nature 期刊同期發(fā)表了洛克菲勒大學(xué) Shen-Ying Zhang 團(tuán)隊(duì)題為：Human TMEFF1 is a restriction factor for herpes simplex virus in the brain 的研究論文【2】。該研究同樣揭示了人TMEFF1蛋白是大腦內(nèi)單純皰疹病毒（HSV）的限制因子。
專家點(diǎn)評(píng)
趙國(guó)屏（中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任）蔡宇伽和Søren等人的研究發(fā)現(xiàn)并鑒定了一種此前從未發(fā)現(xiàn)的主要在神經(jīng)元細(xì)胞中特異表達(dá)的病毒限制性因子TMEFF1。該因子通過與單純皰疹病毒（HSV）受體Nectin-1和非肌肉型肌球蛋白鏈（NMHC）IIA/B相互結(jié)合的雙保險(xiǎn)機(jī)制來阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，因此，是在病毒感染的第一時(shí)間也就是病毒入膜階段發(fā)揮限制作用。TMEFF1與已知的大多數(shù)限制性因子不一樣，它獨(dú)立于經(jīng)典的先天性免疫反應(yīng)和干擾素（IFN）系統(tǒng)的調(diào)控，通過內(nèi)在的、非誘導(dǎo)型的作用機(jī)制發(fā)揮功能，有利于神經(jīng)元在遭遇HSV病毒感染時(shí)以最快的速度做出響應(yīng)，對(duì)于維護(hù)大腦和神經(jīng)元的健康具有重要意義?？紤]到全球有數(shù)十億單純皰疹病毒的感染者，TMEFF1這項(xiàng)研究對(duì)于全球公共衛(wèi)生具有重要的意義。研究團(tuán)隊(duì)通過全基因組CRISPR篩選技術(shù)成功發(fā)現(xiàn)了TMEFF1這一抗病毒因子，展現(xiàn)了基因組編輯技術(shù)在病毒學(xué)研究中的應(yīng)用潛力。此外，研究者基于TMEFF1的抗病毒機(jī)制發(fā)現(xiàn)了一種抗病毒多肽，這種多肽具有潛在的臨床應(yīng)用前景，可以成為未來抗病毒藥物研發(fā)的重要方向。TMEFF1的發(fā)現(xiàn)豐富了我們對(duì)大腦抗病毒機(jī)制的認(rèn)知，幫助我們理解大腦在如何消除病毒感染和避免免疫細(xì)胞損傷上演化出的 “微妙平衡”，也為今后開發(fā)針對(duì)HSV的預(yù)防和治療手段提供了新的科學(xué)依據(jù)，在科學(xué)和轉(zhuǎn)化方面均具有重要的意義。這項(xiàng)研究不僅僅是病毒學(xué)領(lǐng)域的一次重大突破，也是神經(jīng)科學(xué)和免疫學(xué)的一次重要交匯，為人類健康事業(yè)做出了一個(gè)重要的貢獻(xiàn)。 李斌（上海交通大學(xué)特聘教授、上海市免疫學(xué)研究所科研副所長(zhǎng)）I型單純皰疹病毒（HSV-1）是一種高度流行的嗜神經(jīng)性雙鏈DNA病毒，大約有50-80%的成年人呈血清陽性。HSV-1感染可以引起口唇部皰疹，也可以引發(fā)致盲性角膜炎，在特殊情況下，HSV-1感染可從外周神經(jīng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起單純皰疹性腦炎，死亡率可高達(dá)70%。即使患者獲得治愈，后期仍面臨著較高程度的神經(jīng)后遺癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為人體的最為重要和敏感的組織之一，受到人體系統(tǒng)嚴(yán)格的保護(hù)，如血腦屏障可以過濾部分病毒的入侵。種種跡象表明神經(jīng)元可能存在獨(dú)特的抗病毒策略，能夠在不激活炎癥反應(yīng)的情況下直接限制病毒的復(fù)制。然而，神經(jīng)元到底通過什么樣的機(jī)制發(fā)揮獨(dú)特的抗病毒功能仍然不清楚。本研究中，蔡宇伽等研究人員通過全基因組CRISPR篩選首次報(bào)道了神經(jīng)元特異的HSV限制因子TMEFF1，并在干細(xì)胞分化的人神經(jīng)元與Tmeff1敲除的小鼠中證實(shí)了TMEFF1高效限制病毒感染的功能，闡明了其發(fā)揮作用的具體分子機(jī)制。TMEFF1通過與介導(dǎo)病毒結(jié)合及融合的細(xì)胞表面受體相互作用，直接阻斷了病毒進(jìn)入細(xì)胞的進(jìn)程，在第一時(shí)間將病毒阻擋在神經(jīng)元細(xì)胞外。有意思的是，與多種已發(fā)現(xiàn)的干擾素（IFN）介導(dǎo)的病毒限制因子相比，TMEFF1的表達(dá)不受 IFN 和炎癥細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，因此，避免了過度的IFN引起的病理損傷。該研究的重要性在于首次鑒定了TMEFF1作為神經(jīng)元特異性的HSV限制因子，并發(fā)現(xiàn)了其保護(hù)神經(jīng)元免受病毒感染的作用機(jī)制。該研究成果對(duì)于人體對(duì)抗病毒反應(yīng)的研究與認(rèn)知具有重要的意義。上海交通大學(xué)為該論文的第一完成單位，上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院蔡宇伽教授與奧胡斯大學(xué)Søren R Paludan教授為該論文共同通訊作者，上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院蔡宇伽課題組博士生戴瑤和奧胡斯大學(xué)Søren教授課題組Manja Idorn博士為論文共同第一作者。上海交通大學(xué)潘小勇、朱金偉、達(dá)林泰、陸青教授以及蔡宇伽課題組姜卓凡、鐘亦曄和張淑慧等人也為這項(xiàng)研究的完成做出了重要貢獻(xiàn)。該研究受到了兩項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的資助（31971364；32370148）。據(jù)悉，該研究的靈感來自于2016年從事病毒載體與基因編輯研究的蔡宇伽博士在丹麥工作期間找到從事免疫研究的Søren教授的一次頗為隨意的談話。蔡宇伽提出既然病毒與宿主的之間存在很多未知，為什么我們不用基因編輯篩選工具來系統(tǒng)性審視呢？肯定會(huì)有新發(fā)現(xiàn)！Søren的回答也很干脆——我這里正好有很多HSV。雙方一拍即合。雖然文章順利發(fā)表，但這個(gè)研究過程耗時(shí)整整8年。蔡宇伽博士自2017年回國(guó)以來，克服前期經(jīng)費(fèi)不足、人員短缺等困難，用了兩年的時(shí)間終于鎖定了目標(biāo)分子TMEFF1，進(jìn)而對(duì)其展開機(jī)制研究。對(duì)于純粹科學(xué)問題的好奇心一直是驅(qū)動(dòng)蔡宇伽團(tuán)隊(duì)不斷前進(jìn)的最大動(dòng)力。整個(gè)研究周期長(zhǎng)、挑戰(zhàn)多，歷經(jīng)中丹美跨國(guó)協(xié)調(diào)、全球多團(tuán)隊(duì)合作、跨學(xué)科溝通，終于解開了大腦獨(dú)特的抗病毒謎團(tuán)，回答了大腦如何對(duì)抗病毒感染這一最基本的生物學(xué)問題之一。
肖女士
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