CAR增強(qiáng)子！讓CAR-T細(xì)胞更強(qiáng)、更持久，有效防止腫瘤復(fù)發(fā)

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來源：生物世界

2024-08-01

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法作為一種單獨(dú)療法或與其他療法聯(lián)合使用，正在廣泛研究用于各種實(shí)體瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤和自身免疫性疾病的治療。

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）作為一種單獨(dú)療法或與其他療法聯(lián)合使用，正在廣泛研究用于各種實(shí)體瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤和自身免疫性疾病的治療。目前，美國FDA已批準(zhǔn)6款CAR-T細(xì)胞療法上市，其中4款靶向CD19，用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤，2款靶向BCMA，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

BCMA在成熟B淋巴細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)，而在造血干細(xì)胞或非造血組織中表達(dá)極少。它在骨髓漿細(xì)胞的存活中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而對整體B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)沒有顯著影響，并且是多發(fā)性骨髓瘤中惡性漿細(xì)胞的重要標(biāo)志物。

BCMA CAR-T細(xì)胞在經(jīng)過大量預(yù)處理的多發(fā)性骨髓瘤患者中展示出顯著療效，研究報(bào)告總緩解率為80%，然而，該療法在反應(yīng)持續(xù)時間方面仍存在著巨大挑戰(zhàn)。例如，接受BCMA CAR-T細(xì)胞療法Abecma治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，有一半在一年內(nèi)出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)。值得注意的是，大多數(shù)復(fù)發(fā)患者仍顯示BCMA陽性，這表明抗原丟失并不是復(fù)發(fā)背后的主要機(jī)制。因此，還需要進(jìn)一步探索提高CAR-T細(xì)胞持久性的方法。

2024年7月30日，Dana-Farber癌癥研究所、哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種CAR增強(qiáng)子（CAR enhancer，CAR-E），通過將BCMA抗原與低親和力IL-2融合，從而選擇性地在CAR-T細(xì)胞中誘導(dǎo)IL-2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在降低IL-2相關(guān)毒性的同時，增加了CAR-T細(xì)胞的增殖、腫瘤細(xì)胞的清除以及記憶CAR-T細(xì)胞的發(fā)育，還能有效防止腫瘤復(fù)發(fā)，在更低CAR-T細(xì)胞劑量下增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的功能和持久性。

A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells 研究論文

目前已經(jīng)開發(fā)了幾種策略來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的活性和持久性，包括：

1）共刺激結(jié)構(gòu)域的選擇，例如4-1BB、CD28或它們的組合；

2）使用基因組編輯技術(shù)來調(diào)控耗竭或激活通路；

3）使用誘導(dǎo)系統(tǒng)為CAR-T細(xì)胞配備表達(dá)細(xì)胞因子及其受體（例如IL-7、IL-12、IL-15或它們的組合）；

4）使用開關(guān)構(gòu)建體，其特征是設(shè)計(jì)用于結(jié)合抑制分子（例如IL-4）的受體，而細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域被設(shè)計(jì)用于誘導(dǎo)T細(xì)胞適應(yīng)性（例如IL-7內(nèi)結(jié)構(gòu)域）；

一種有趣的方法使用了正交IL-2和IL-2受體（IL-2R）系統(tǒng)，優(yōu)先將正交的IL-2遞送到經(jīng)過正交IL-2R改造的CAR-T細(xì)胞，已經(jīng)設(shè)計(jì)了替代方法來促進(jìn)CAR-T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞之間的相互作用，從而通過樹突狀細(xì)胞提供共刺激。這些多方面的策略前景廣闊，但需要對CAR-T細(xì)胞進(jìn)行額外的工程改造步驟，從而帶來內(nèi)在挑戰(zhàn)，包括復(fù)雜的設(shè)計(jì)和操作、潛在的免疫原性以及潛在DNA突變風(fēng)險(xiǎn)。此外，對CAR-T細(xì)胞的進(jìn)一步基因編輯修飾可能會加重毒性。因此，盡管研究人員付出了相當(dāng)大的努力，但這些方法在臨床上的應(yīng)用仍然有限。

為了在不向CAR-T細(xì)胞引入額外基因修飾的情況下克服上述限制，該研究開發(fā)了基于抗原的CAR增強(qiáng)子（CAR enhancer，CAR-E）。

這種方法涉及將目標(biāo)抗原（例如BCMA）與低親和力的增強(qiáng)子（例如 IL-2）融合，從而能夠精確靶向CAR-T細(xì)胞，并有助于在輸注后優(yōu)先遞送免疫調(diào)節(jié)劑。研究團(tuán)隊(duì)選擇了細(xì)胞因子IL-2作為增強(qiáng)子，因?yàn)樗軌虼龠M(jìn)T細(xì)胞的活化并增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

研究團(tuán)隊(duì)使用BCMA CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤來展示這一策略，其中CAR-E由與低親和力IL-2融合的BCMA組成。這在抗原-CAR結(jié)合時選擇性地在CAR-T細(xì)胞中誘導(dǎo)IL-2信號傳導(dǎo)，增強(qiáng)T細(xì)胞活化和抗腫瘤活性，同時降低IL-2相關(guān)毒性。

結(jié)果顯示，BCMA CAR-E選擇性地結(jié)合CAR-T細(xì)胞，并增加了CAR-T細(xì)胞的增殖、腫瘤細(xì)胞的清除以及記憶CAR-T細(xì)胞的發(fā)育。這些記憶細(xì)胞在再次刺激時仍保留重新擴(kuò)增的能力，因此能夠有效防止腫瘤復(fù)發(fā)。機(jī)制研究進(jìn)一步揭示了CAR和IL-2受體的內(nèi)結(jié)構(gòu)域都參與了CAR-E的作用機(jī)制。該研究開發(fā)的CAR-E方法避免了對特定工程的需求，并能夠以更低的細(xì)胞劑量進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療。