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7月30日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，普米斯生物技術(shù)（珠海）有限公司（以下簡稱“普米斯生物”）的PM1032注射液獲批臨床試驗?zāi)驹S可。PM1032是一款同時靶向CLDN18.2和4-1BB的雙特異性抗體候選藥物，擬用于聯(lián)合化療治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺癌。
▲ CDE官網(wǎng)
胰腺癌作為消化道常見的惡性腫瘤之一，其致死率極高，其中約90%的病例起源于腺管上皮的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）。由于PDAC診療難度大、病情進展快且預(yù)后差，常被稱為“萬癌之王”。許多患者在確診時，病情已發(fā)展至不可切除或轉(zhuǎn)移性階段。盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進步，PDAC的生存率卻依然維持在較低水平，全球范圍內(nèi)胰腺癌的5年生存率僅為9%，而在無法進行根治性切除的情況下，生存率更是下降到不足5%。對于不可切除或轉(zhuǎn)移性PDAC患者而言，聯(lián)合化療是主要的治療手段。然而，聯(lián)合化療雖然帶來了一定的生存前景，但受限于靶向藥物通常僅對具有特定基因改變的患者有效，因此研究新型靶向藥尤為迫切。
研究表明，CLDN18.2在正常生理條件下僅在胃黏膜上皮細(xì)胞中表達，但在多種惡性腫瘤卻呈現(xiàn)高表達，這使其成為極具治療潛力的新靶點。因此，針對CLDN18.2的抗體藥物研究應(yīng)運而生。目前，全球范圍內(nèi)尚無針對CLDN18.2靶點的藥物上市，但各類相關(guān)藥物的研究正在如火如荼地開展中，適應(yīng)癥多以CLDN18.2高表達的胃癌和胰腺癌為主。
PM1032注射液正是一款靶向CLDN18.2/4-1BB的雙特異性抗體候選藥物。普米斯生物開發(fā)的這款藥物中，4-1BB激動劑部分采用了人源化的VHH（納米抗體）技術(shù)，精準(zhǔn)靶向4-1BB上4個CRD區(qū)域。數(shù)據(jù)表明，這種獨特的近膜表位結(jié)合方式在保持激動劑活性的同時，有效降低了系統(tǒng)性毒性的風(fēng)險。通過激活4-1BB信號，可以顯著提高免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能和記憶。PM1032通過將抗4-1BB的VHH通過柔性肽連接于抗CLDN18.2單抗的C端，成功構(gòu)建了CLDN18.2 X 4-1BB雙特異性抗體。
PM1032通過特異性結(jié)合腫瘤中高表達的CLDN18.2抗原，實現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中的富集，并通過CLDN18.2的交聯(lián)作用激活了腫瘤浸潤的4-1BB陽性T細(xì)胞。為了減低非腫瘤抗原依賴的4-1BB激活（如FcR介導(dǎo)的交聯(lián)激活），PM1032在Fc端引入了突變用，以削弱其Fc功能，從而進一步降低了系統(tǒng)性風(fēng)險的可能性。
▲ 作用機制
目前，PM1032正在國內(nèi)開展I/IIa期臨床試驗，旨在評估PM1032注射液在晚期實體腫瘤受試者中的耐受性、安全性、藥代動力學(xué)特征以及初步療效。此前，在2022年AACR會議上，普米斯生物已公布了PM1032的相關(guān)體內(nèi)藥效研究數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)表明，PM1032能夠促使多種腫瘤移植瘤消退，并且伴隨免疫記憶的形成。具體表現(xiàn)為，在接受治療后的小鼠再次接種同種腫瘤細(xì)胞時，無法形成腫瘤，顯示出對同源腫瘤細(xì)胞的完全免疫。
▲ PM1032在體內(nèi)可抑制腫瘤生長并誘導(dǎo)免疫記憶
在2024年ASCO年會上，普米斯生物披露了PM1032在晚期實體瘤患者中的首次人體I/IIa期安全性和初步療效最新研究數(shù)據(jù)。
▲ 2024年ASCO上PM1032的poster
在這項I/IIa期試驗中的劑量遞增階段，PM1032的給藥劑量分別設(shè)定為0.3、1、3、5、8 和12mg/kg，3 周后評估藥物限制性毒性 (DLT)，然后調(diào)整為每2周給藥一次，直至疾病進展 (PD) 或觀察到無法耐受的毒性。研究結(jié)果顯示，在5、8和12mg/kg 劑量組中，共有16名 CLDN18.2陽性的患者完成了至少一次腫瘤評估，其中2名患者達到了部分緩解（PR），7名患者疾病穩(wěn)定（SD），另有3名患者既未完全緩解（CR）也未有疾病進展（PD）。此外，在10名可測量且可評估的 CLDN18.2陽性GC/GEJ （胃癌/胃食管結(jié)合部癌）患者中，客觀緩解率（ORR）為20%。最長治療時間達到了18個月，5名患者的治療時間超過了6個月。
CLDN18.2和4-1BB作為當(dāng)前腫瘤免疫療法領(lǐng)域的熱門靶點，盡管目前全球范圍內(nèi)針對這兩個靶點的在研藥物數(shù)量眾多，但獲批藥物有限。普米斯生物的PM1032是繼天境生物的ABL111之后，第2款進入臨床研究的CLDN18.2/4-1BB雙特異性抗體藥物。值得注意的是，普米斯生物此前已經(jīng)申報了一款PD-L1/4-1BB雙抗藥物，而PM1032是其第2款4-1BB雙抗藥物。
拓展
腫瘤免疫領(lǐng)域的“新星”靶點：Claudin18.2
Claudin18.2屬于緊密蛋白家族CLDN成員之一，由CLDN18基因編碼。Claudin18.2是跨膜蛋白，包含4個跨膜區(qū)和2個胞外環(huán)。
▲ Claudin18.2是一種跨膜蛋白
在正常組織中，Claudin18.2僅在胃黏膜的上皮細(xì)胞低水平表達，并深埋于緊密連接復(fù)合物中。當(dāng)發(fā)生癌變時，細(xì)胞緊密連接被破壞，組織通透性增加，為腫瘤轉(zhuǎn)移打開“方便之門”。Claudin18.2表位暴露于腫瘤細(xì)胞表面，在亞洲胃癌患者人群中的陽性率高達74.4%，遠(yuǎn)高于HER2。Claudin18.2的高表達與癌癥發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有關(guān)，是繼HER2之后胃癌治療的關(guān)鍵靶點。其高表達不僅會激活PI3K/Akt、MAPK等信號通路，促進腫瘤細(xì)胞的增殖，還會改變腫瘤細(xì)胞的黏附性和可塑性，增加其轉(zhuǎn)移和浸潤的能力，增加腫瘤的惡性程度。
全球靶向Claudin18.2的藥物類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T細(xì)胞療法和ADC等。研究發(fā)現(xiàn)Claudin18.2表達水平會影響治療方法的效果，因此需要針對不同表達水平選擇合適的Claudin18.2靶向治療。ADC在Claudin18.2表達水平低的情況下具有潛在的有效性，而單抗多應(yīng)用于Claudin18.2表達水平高的患者。雙抗可能在Claudin18.2表達水平較低時有效，取決于另一個靶點。
T細(xì)胞共刺激靶標(biāo)：4-1BB
4-1BB是TNFR家族的成員之一，在T細(xì)胞和NK細(xì)胞等被激活后，會有很高的表達，是一個對細(xì)胞激活具有重要功能的共刺激因子。4-1BB能夠活化細(xì)胞毒性T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，促進T細(xì)胞增殖和存活，有助于對腫瘤細(xì)胞進行殺傷，對于免疫系統(tǒng)，4-1BB起到“油門”的作用。
▲ 4-1BB共激活免疫應(yīng)答過程
鑒于4-1BB對T細(xì)胞的激活的功能，開發(fā)4-1BB的激活型抗體可以激活T細(xì)胞，達到腫瘤免疫治療的目的。
基于以上特性，Claudin18.2和4-1BB成為了近兩年免疫療法研發(fā)的熱門方向。此前，天境生物與ABL Bio公司共同宣布，其合作開發(fā)的同時靶向Claudin 18.2和4-1BB的雙抗藥物TJ-CD4B（又稱ABL111）獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，開展針對實體瘤患者的1期臨床試驗。這也是全球首款同時靶向Claudin 18.2/4-1BB并獲批臨床的雙特異性抗體。
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