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近日，第一三共和默沙東聯(lián)合宣布，其在研B7-H3靶向ADC候選藥物ifinatamab deruxtecan（I-DXd，DS-7300a）的III期臨床試驗(yàn)IDeate-Lung02正式啟動(dòng)，并已經(jīng)完成首位受試者給藥。這項(xiàng)研究旨在評(píng)估DS-7300a在治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中的有效性和安全性，并與醫(yī)生選擇的化療方案進(jìn)行比較。
新聞稿指出，DS-7300a是其在研的、潛在的同類首創(chuàng)B7-H3靶向ADC，也是全球范圍內(nèi)首個(gè)進(jìn)入III期臨床的B7-H3靶向ADC。此前，第一三共已在中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記了III期臨床相關(guān)信息。
▲ 藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)
SCLC是肺癌中常見的一種類型，約占所有肺癌病例的15%，其具有高度侵襲性，并會(huì)迅速進(jìn)展到轉(zhuǎn)移期。目前，盡管一線治療可以延長(zhǎng)部分患者的生存期，但二線治療的選擇有限，且療效不佳，五年生存率僅為3%。因此，復(fù)發(fā)性SCLC患者亟需新的更為有效的治療方案。B7-H3 是一種跨膜蛋白，研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3 在多種癌癥類型的腫瘤細(xì)胞中都存在過度表達(dá)，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等。而在小細(xì)胞肺癌中，大約 65% 的患者腫瘤中都呈現(xiàn) B7-H3 高表達(dá)的現(xiàn)象，這使其成為了癌癥領(lǐng)域一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。
DS-7300a是第一三共利用其專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，由人源化抗B7-H3 IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能夠精準(zhǔn)地靶向表達(dá)B7-H3的癌細(xì)胞，并釋放細(xì)胞毒性載荷，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。
第一三共曾在2023年9月披露了DS-7300a在一項(xiàng)治療晚期小細(xì)胞肺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究的亞組分析結(jié)果，結(jié)果顯示，DS-7300a 表現(xiàn)出了持久的療效。而后10月，第一三共和默沙東宣布將以共計(jì)總價(jià)220億美金，達(dá)成了包括DS-7300a在內(nèi)的三款候選DXd ADC藥物全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。
據(jù)悉，全球范圍內(nèi)尚未有靶向B7-H3的藥物獲批用于治療任何癌癥，但已有50個(gè)靶向 B7-H3的項(xiàng)目進(jìn)入到臨床階段，這些藥物類型包括CAR-T、ADC、雙特異性抗體、放射性藥物等等。再具體到靶向B7-H3的 ADC 領(lǐng)域，全球已有 14 個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入到臨床階段。從研發(fā)進(jìn)度來看，目前只有第一三共的DS-7300a和翰森制藥的HS-20093進(jìn)入到 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。其中，第一三共的DS-7300a在海外和國(guó)內(nèi)均已進(jìn)入Ⅲ期臨床，翰森制藥的HS-20093目前僅在國(guó)內(nèi)開展 Ⅲ 期臨床。值得注意的是，DS-7300a和翰森B7 H3靶點(diǎn)ADC在國(guó)內(nèi)登記 Ⅲ 期臨床時(shí)間僅差 7 天，可見競(jìng)爭(zhēng)之激烈。
拓展閱讀
B7H3靶點(diǎn)-曾深陷泥潭的“困獸”
B7H3作為一種跨膜蛋白，和PD-L1同屬B7家族。B7H3可在多個(gè)瘤種（如肺癌、前列腺癌、食管癌等）中過表達(dá)，已被證明與腫瘤免疫抑制和不良預(yù)后相關(guān)，從而使B7H3成為抗腫瘤治療領(lǐng)域的潛力靶點(diǎn)。
▲ B7-H3在不同癌癥中的表達(dá)水平
然而，B7H3靶點(diǎn)的研發(fā)卻并非一番風(fēng)順。從2019年CD3/B7H3雙抗MGD009的Ⅰ期臨床試驗(yàn)出現(xiàn)肝臟毒性被FDA叫停，到2022年B7H3單抗MGA271在II期臨床試驗(yàn)中因遭遇重大挫折而宣布停止，再到靶向B7H3的RDC藥物131I-omburtamab因試驗(yàn)未達(dá)中位OS而被16:0反對(duì)上市等等，眾多研究在B7H3靶點(diǎn)上接連翻車。
B7H3 ADC-從“翻車”到“翻盤”，激烈“角逐賽”進(jìn)行時(shí)
繼B7H3單抗、雙抗、RDC 接連失利后，B7H3 ADC成為最有潛力跑贏的研發(fā)管線。在SCLC領(lǐng)域，迷茫中的B7H3終于逐步走向正途。
第一三共基于DXd模數(shù)轉(zhuǎn)換器技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的DS-7300a，是目前首個(gè)推進(jìn)到臨床III期階段的B7H3 ADC。2023 WCLC大會(huì)上公布的I/II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，DS-7300a用于經(jīng)二線治療的SCLC患者ORR可達(dá)52.4%，中位DoR為5.9個(gè)月，中位PFS為5.6個(gè)月。
此外，翰森制藥的B7H3-ADC（HS-20093）也緊隨其后，初期臨床數(shù)據(jù)良好。在2023 ASCO年會(huì)上披露的Ⅰ期試驗(yàn)（ARTEMIS-001）中，HS-20093治療既往經(jīng)三線治療的SCLC患者ORR達(dá)63.6%，DCR達(dá)81.8%，中位PFS為4.7個(gè)月。
鑒于DS-7300a和HS-20093的旗開得勝，MacroGenics迅速把注意力投向ADC領(lǐng)域，其B7H3 ADC管線的兩款產(chǎn)品MGC026和MGC018目前正處在臨床I期、II期。
另外，邁威生物的7MW-3711和宜聯(lián)生物的YL-201也爭(zhēng)相推進(jìn)至臨床II期階段。百奧泰的BAT8009、明慧醫(yī)藥的MHB088C、艾伯維的ABBV-155、英諾湖的ILB-3101正處于臨床I期階段。
DS-7300a：巨頭看重的“香餑餑”
作為在B7H3 ADC管線上擁有絕對(duì)實(shí)力的領(lǐng)跑者，2023年10月，第一三共就旗下包括DS-7300a在內(nèi)的三款A(yù)DC與默沙東達(dá)成潛在總計(jì)220億美元的全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。相比另外兩款A(yù)DC（Patritumab deruxtecan和DS-6000）需要在一定時(shí)間后才分別支付潛在15億美元首付款，DS-7300a在合同簽訂后便立即支付全部15億美元首付款，可見默沙東對(duì)于DS-7300a的重視程度極高。默沙東之所以看上DS-7300a，不僅在于積極的SCLC早期臨床數(shù)據(jù)，更在于其有希望成為破局更多瘤種的一匹“黑馬”。
截至7月16日，DS-7300a共開展5項(xiàng)臨床試驗(yàn)。同時(shí)，默沙東和第一三共還計(jì)劃將其與PD-L1單抗聯(lián)合用于一線廣泛期SCLC的I/II期臨床。
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