腫瘤領(lǐng)域，萬物皆可卷。

       “IO單抗+ADC”剛剛成為潮流，更前沿的“雙抗+ADC”就已經(jīng)在路上。

       機理方面，這樣的迭代進程可能已在預(yù)料之內(nèi)，ADC已經(jīng)在很多適應(yīng)癥領(lǐng)域有序的迭代化療，而用雙抗去迭代單抗也是目前肉眼可見的趨勢。

       8月6日，第一三共和默沙東宣布，雙方將擴展現(xiàn)有的全球共同開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，在三種在研DXdADC藥物之外添加默沙東的在研多抗MK-6070。

       默沙東作為探索“IO單抗+ADC”組合療法的“先行者”，這一進擊舉動不僅僅向我們展示了未來ADC藥物的聯(lián)用方向，也告訴我們MNC尋求下一代療法合作的迫切性，

       同樣，那些有想象力且適應(yīng)癥比較匹配的雙抗和ADC，未來都有可能進行“聯(lián)姻”，產(chǎn)生大額的BD交易來惠及投資者們。

       01

       聯(lián)用回眸——單抗+化療為始

       事實上，從主流單抗PD-1誕生時，它的各種聯(lián)用就從來沒有斷過。

       在原理方面，化療藥物的作用一般是抑制細胞內(nèi)的有絲分裂亦或是轉(zhuǎn)錄，翻譯的過程，這種方式的底層邏輯是癌細胞的分裂和以及內(nèi)部蛋白質(zhì)的合成比正常細胞要活躍非常多，因此通過細胞毒素的抑制細胞分子DNA或者RNA合成的打擊對象就是癌細胞。但是，這樣的無差別打擊會讓正常細胞同時受到損害，這是化療后患者身體變差的原因。

       而單抗則是免疫療法。以最為大家所熟知的PD-1和PD-L1為例，PD-1是在T細胞表面的免疫檢查點受體，激活會導(dǎo)致對機體腫瘤免疫調(diào)節(jié)的下調(diào)，而PD-1抑制劑就是為了抑制這一過程，從而激活腫瘤特異性T細胞對腫瘤的細胞免疫。PD-L1則是腫瘤細胞上PD-1的配體：受體和配體是鑰匙和鎖的關(guān)系，PD-L1通過與T細胞接觸，下調(diào)T細胞的免疫功能。而PD-L1抑制劑可以阻斷腫瘤細胞表面PD-L1與T細胞PD-1的結(jié)合能力，從而激活T細胞。與PD-1抑制劑比起來，PD-L1的專一性更強，不會影響PD-1和PD-L2的結(jié)合。

       而從K藥帕博利珠單抗誕生時起，它在III期臨床與化療聯(lián)用時的對照組一直都是化療單用，從聯(lián)用對比彈藥中，來確定免疫療法帶來的對化療療效的大幅提升。以K藥聯(lián)用化療治療非小細胞肺癌的III期臨床試驗——KeyNote-189為例，OS曲線如圖所示：

       在這次為K藥帶來一個患者人數(shù)龐大適應(yīng)癥市場的III期臨床中，試驗組和對照組的中位總生存期分別為22.0個月和10.6個月，5年生存率分別為19.4%和11.3%，帶來了顯著差異化的治療效果。

       隨后，一個接一個K藥聯(lián)用化療的III期臨床試驗接踵而至。PD-1單抗＋化療聯(lián)用迅速被醫(yī)院端所接受。PD-1單抗與化療的聯(lián)用大大拓寬了單抗的適應(yīng)癥，為K藥登頂藥王寶座起到了巨大的助力作用。

       免疫療法聯(lián)用化療的緣起，無過于此。

       02

       毒素＋免疫——二者的迭代升級

       在大多數(shù)腫瘤的治療上，除去大多數(shù)小分子靶向藥以及紫杉醇外，聯(lián)用的進化史就是細胞毒素和免疫療法二者不斷迭代的歷史。毒素方面，曾經(jīng)有過很多試錯，后來跑出來的，是ADC這條方向，用靶向特定抗原的方式來減少毒素對身體的損害，但化學(xué)毒素殺傷細胞本身這點不變。將細胞毒素導(dǎo)向癌細胞，這點它比化療做得更好，安全性也高很多。

       但目前為止，正如K藥剛被批時被用來單藥治療一樣，目前ADC在FDA的適應(yīng)癥獲批中也大多為單藥治療。新事物每次出現(xiàn)，總是在從保守中慢慢迭代的。

       正因為此，研究者們也在打開想象力空間，ADC迭代化療和單抗聯(lián)用迅速成為了熱門的臨床方向。在原理層面，《Trends in Cancer》（2023年IF=9.6）上發(fā)表的綜述《Combining antibody-drug conjugates with immunotherapy in solid tumors: current landscape and future perspectives》中，闡述了ADC聯(lián)用免疫藥物的優(yōu)越性。目前免疫療法和ADC互相疊的buff多種多樣。

       根據(jù)綜述，一方面，當(dāng)毒素被釋放進入腫瘤微環(huán)境中，殺傷腫瘤細胞的過程可以促進未成熟的最強抗原識別細胞——樹突狀細胞走向成熟，然后他們會去激活最終殺滅腫瘤的角色——還處于未成熟期的T細胞。正是從這個機理出發(fā)，ADC具有間接激活細胞免疫過程的效果。

       另外，目前學(xué)術(shù)界共識的方式還有ADC能通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬（ADCP）和補體依賴性細胞毒性（CDC）激活細胞免疫防御，其中，ADC的抗體Fc部分被認(rèn)為深度參與了該過程。這些方式讓ADC深度地參與了細胞免疫的階段，與前文所述的樹突狀細胞激活T細胞相互補充，共同增強細胞免疫，讓IO療法發(fā)揮更強的作用。

       目前，已經(jīng)有ADC在這方面取得了耀眼的數(shù)據(jù)。padcev已經(jīng)成功和K藥雙向奔赴。

       在臨床試驗KEYNOTE-869中，適應(yīng)癥為尿路上皮癌的患者被分為兩組，分別用padcev聯(lián)用K藥治療（n=76）和單獨用padcev（n=73）治療。根據(jù)盲審委員會（BICR）確認(rèn)的結(jié)果，試驗組的ORR達到了64.5%，有10.5%獲得了完全緩解；而對于對照組而言，ORR 為 45.2%，4.1%獲得完全緩解。

       驚艷的療效促使FDA在2023年4月3日加速批準(zhǔn)該聯(lián)合療法上市，這使其成為了首 個獲批的ADC＋IO的聯(lián)合療法，這也意味著全球ADC+IO療法商業(yè)化時代的開始。

       而在隨后的III期臨床中，該聯(lián)合療法雖然沒有像KEYNOTE-869一樣做聯(lián)用和ADC單藥的對照，但聯(lián)用療法在一線對比化療的過程中也取得了非常驚艷的數(shù)據(jù)：mPFS的數(shù)據(jù)為12.5個月VS 6.3個月，mOS的數(shù)據(jù)為31.5個月VS 16.1個月。

       ADC+IO療法的聯(lián)用，使得深耕ADC和深耕抗體的藥企們大大拓展了合作的空間。在國內(nèi)，也有藥企早早布局這一領(lǐng)域。最為典型的是榮昌生物的RC48與PD-1聯(lián)用治療一線尿路上皮癌，這也是國內(nèi)聯(lián)用療法中跑得最快最為領(lǐng)先的選手。

       迭代之路走到今天，聯(lián)用的熱潮終于卷到了雙抗。因為雙抗，是比單抗更加優(yōu)異的下一代選擇。

       TCE原理的雙抗已經(jīng)在前期的文章：《雙抗重磅炸 彈已來》中有過較為詳細的介紹，簡單來說，雙抗主要依靠CD3抗體與T細胞表面的TCR-CD3復(fù)合物結(jié)合，避免了MHC分子抗原呈遞的過程，大大縮短了傳導(dǎo)路徑，起到了直接活化T細胞殺傷腫瘤細胞的作用。

       如今，眾多藥企正在用雙抗去攻克的適應(yīng)癥為小細胞肺癌（SCLC），它的靶點為DLL3/CD3。這個賽道游的最快的雙抗是安進的Tarlatamab，目前已經(jīng)被FDA加速批準(zhǔn)上市。

       這還不夠，深耕該靶點藥企在雙抗的基礎(chǔ)上，迭代出了三抗。例如此前的一款早期藥物HPN328，它在CD3和DLL3兩個靶點的基礎(chǔ)上新增了一個白蛋白的結(jié)合位點，用于延長藥物的半衰期。這款藥物這個名字或許并不是那么聲名遠揚，但它另一個名字已經(jīng)在這幾天傳遍醫(yī)藥朋友圈：默沙東的MK-6070。

       而這也成為了自單抗＋ADC之后，研發(fā)界前沿們探索的重點：把雙抗和ADC聯(lián)用是否能有更好的效果？IO+ADC聯(lián)用迭代的故事，又一次走入了新的時代。

       03

       路在越走越寬

       多抗＋ADC這個故事的起點或許準(zhǔn)確來說并不是最近的BD。如很多類似的故事一樣，它首先在血液瘤上打開了第一扇窗，讓大家看到了山那頭的風(fēng)光。

       羅氏首先在血液瘤領(lǐng)域開辟了新大陸，過去羅氏在CD20單抗利妥昔單抗上取得了商業(yè)化的巨大成功。利妥昔單抗上市距今已經(jīng)有27年的光景，2016年它的銷售額達到了85.8億美元，在血液瘤領(lǐng)域不斷拓展適應(yīng)癥，一棵管線的樹開出了多種適應(yīng)癥的花。

       Lunsumio由羅氏開發(fā)，靶向CD3和CD20兩個靶點，CD3自然是如上文所說，為了和T細胞上的受體特異性結(jié)合從而將其激活，免去MHC分子呈遞抗原的過程。CD20則是由于其在B細胞上的高表達，使得其成為各類血液，淋巴類疾病的常青樹靶點。其由Lunsumio已于2022年6月上旬獲批上市。

       ADC方面，羅氏上市了第一款靶向HER2的ADC藥物Kadcyla，在當(dāng)時是ADC從一代到二代的重要迭代，適應(yīng)癥為乳腺癌。而血液瘤方面，羅氏則打造了一款更符合它未來戰(zhàn)略布局的ADC藥物：靶向CD97b的血液瘤ADC藥物Polivy。其從獲批開始，就被用于聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。論聯(lián)用，它經(jīng)驗豐富。

       而它的想象力，如今也被羅氏帶到了下一個平臺：聯(lián)用Lunsumio。

       NCT03671018是目前羅氏正在做的一項1b/2期多臂臨床試驗，真正在將Lunsumio和Polivy的二者聯(lián)用變成現(xiàn)實。本次臨床適應(yīng)癥為治療R/R NHL（復(fù)發(fā)性/難治性非霍金奇淋巴瘤）?；颊咴诮邮苈?lián)合療法前平均接受過2線治療。

       首先值得關(guān)注的是藥代動力學(xué)和藥效相互影響的問題，而事實證明這并不是問題。根據(jù)抗體密碼的梳理：臨床結(jié)果上，藥代動力學(xué)方面，二者聯(lián)合用藥對雙抗的代謝沒有影響，其趨勢和雙抗單獨用藥類似。藥效方面，二者聯(lián)合用藥不會影響雙抗對T細胞的激活，此外，安全性上，二者聯(lián)合用藥并沒有帶來相互作用的負面效應(yīng)，讓1＋1＜2。

       最為關(guān)注的療效方面，此前單藥的小樣本臨床中，二者單獨用藥的CR（完全緩解率）分別為24%和13%，而兩者聯(lián)合的CR為45.9%。本次如果將劑量爬坡組和擴展組合并，那么總體ORR達到了62.4%，CR達到了50.4%。

       而臨床安全性目前看來也無太大問題，有38.3%的患者發(fā)生了3/4級治療相關(guān)的不良反應(yīng)，最常見的為中性粒細胞減少和疲勞，而Lunsumio單藥二線治療R/R FL作為對比，與藥物相關(guān)的3/4級不良反應(yīng)達到了51%。CRS方面，CRS總的副作用為16.7%；Lunsumio二線治療R/R FL上，當(dāng)時，CRS達到了44%。當(dāng)然，單藥的II期臨床是3年的隨訪結(jié)果，樣本時間長度上數(shù)據(jù)更扎實。

       該療法在血液瘤領(lǐng)域，已經(jīng)把這扇窗打開。而之后，先驅(qū)者們已經(jīng)在嘗試打開實體瘤領(lǐng)域的門。免疫療法打造過K藥的默沙東和ADC療法當(dāng)前版本的先驅(qū)者第一三共，已經(jīng)開始合作。

       首先不可否認(rèn)的是，第一三共的DxdADC系列自身有著非常優(yōu)越的性能。以DS-7300治療小細胞肺癌適應(yīng)癥為例：在最開始的小樣本21例重度經(jīng)治SCLC患者的早期臨床中，最后總體ORR達到了52.4%，mPFS為5.6個月，mOS為12.2 個月。今年1月，該藥已經(jīng)進入了III期臨床階段。

       而作為ADC領(lǐng)域的先驅(qū)，第一三共在探索ADC聯(lián)用其它療法的道路從未停止，根據(jù)第一三共去年研發(fā)日給出的PPT，其目前尋求的聯(lián)合療法包括了現(xiàn)有的單抗等療法。

       另一方面，MK-6070則已經(jīng)在小細胞肺癌領(lǐng)域也已經(jīng)取得了不錯的成績。2023年10月公布的HPN328單藥治療SCLC和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最新中期數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)顯示：在使用1 mg起始劑量治療的所有腫瘤類型和患者組別中，經(jīng)確認(rèn)的ORR為35%（11/31），其中包括3例確認(rèn)的完全緩解（CR）。SCLC患者的經(jīng)確認(rèn)的緩解率為32%（6/19）。

       如今看來，或許雙抗在單獨使用的免疫療法時不如ADC的單獨治療，但這么對比則顯得并不客觀，因為二者是完全不同的兩種療法，一種是通過細胞毒素殺傷癌細胞，另一種是通過激活免疫細胞，令T細胞去殺傷腫瘤細胞。

       二者在很多時候，尤其是在未來絕大多數(shù)時候，都是聯(lián)用的合作關(guān)系，而不是競爭去對比單藥療效的關(guān)系。研發(fā)和投資者更應(yīng)該關(guān)注的應(yīng)該是ADC與ADC之間的比較，抗體與抗體之間的比較，以及二者聯(lián)用時會不會發(fā)生相互作用，產(chǎn)生的效果究竟是1＋1＞2，還是1＋1＜2。而目前從血液瘤結(jié)果來看，產(chǎn)生的聯(lián)合效應(yīng)非?？捎^，ADC先驅(qū)第一三共會開啟怎樣的聯(lián)用時代，非常值得期待。

       同血液瘤類似，未來的結(jié)果上，首先應(yīng)該關(guān)注臨床前的藥物代謝，藥物相互作用和藥物效果聯(lián)用帶來的效益。

       04

       國內(nèi)的BD機會

       如果默沙東的MK-6070三抗能夠BD，那么更具性價比的國內(nèi)資產(chǎn)，是不是也有共同合作的機會，亦或是被MNC相中，產(chǎn)生另一筆大額交易？

       在未來那個新的聯(lián)用時代里，自然少不了國內(nèi)biotech/biopharma的缺席。

       而在國內(nèi)優(yōu)質(zhì)的多抗資產(chǎn)中，首當(dāng)其沖的便是澤璟制藥的ZG-006。ZG-006是DLL3和CD3另一種三抗的形式，它有兩個抗DLL3臂，可結(jié)合兩個不同的DLL3表位，這種設(shè)計可以大大增強該抗體對抗原的結(jié)合作用，此外，該結(jié)構(gòu)還有可能具有克服DLL3治療耐藥的能力。

       臨床前研究結(jié)果顯示，ZG006在小鼠腫瘤模型上具有顯著的腫瘤抑制作用，可以導(dǎo)致顯著比例的小鼠腫瘤完全消退，該藥于2023年7月開展了臨床試驗。

       而在小細胞肺癌的ADC方面，國內(nèi)也有著較為優(yōu)質(zhì)的資產(chǎn)，例如近期再鼎生物從宜聯(lián)生物引入的ZL-1310。該藥直接靶向SCLC的核心靶點DLL3。該藥目前的臨床前試驗數(shù)據(jù)較為出色；在利用SCLC細胞系衍生的異種移植模型（CDX）中，ZL-1310對腫瘤生長的抑制呈現(xiàn)了顯著的劑量依賴性。在高劑量組中，腫瘤體積顯著縮小，部分模型甚至達到了完全緩解狀態(tài)。

       之所以如此關(guān)注小細胞肺癌適應(yīng)癥的ADC和雙抗，自然是因為它是眾多藥企發(fā)展雙抗的重要切入點。但未來更需要關(guān)注的，是雙抗在實體瘤領(lǐng)域的拓展；畢竟對于ADC藥物來說，SCLC不能說是個非常“好”的適應(yīng)癥，它的經(jīng)典靶點DLL3普適性并不強，只能靶向神經(jīng)內(nèi)分泌瘤這個種類，此外，SCLC的市場并不算大，僅占整體肺癌市場的10%-15%左右。

       因此，筆者認(rèn)為在關(guān)注下一代聯(lián)用時，首先找到更加普適性，在不同癌癥上表達更廣泛的雙抗靶點，是一個很大的突破點。

       這并不是沒有，例如信達現(xiàn)在的claudin18.2/CD3雙抗IBI-389已經(jīng)進展較快。更為可貴的是，它本身就有claudin18.2 ADC藥物?；蛟S，創(chuàng)新藥二哥會是第一個在國內(nèi)走通這個聯(lián)用模式的藥企。

       claudin18.2作為消化道腫瘤的靶點，在適應(yīng)癥人數(shù)上市場遠比SCLC更大。而IBI-389更是現(xiàn)在同靶點進展最快的雙抗。它的臨床I期數(shù)據(jù)已經(jīng)今年ASCO大會上公布。

       患者基線上，72例晚期不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌接受治療，所有受試者既往均接受至少1線治療，其中55.6%的受試者既往接受過2線及以上系統(tǒng)治療。

       在RP2D推薦劑量600μg/kg組中，共評估了27例患者療效，確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為25.9%，疾病控制率(DCR)達到了70.4%。

       而信達的claudin18.2 ADC——IBI-343則早已經(jīng)聲名遠揚。在其今年7月最新匯報的數(shù)據(jù)上，在6mg/kg劑量組中（N=30），客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分別為36.7%和93.3%；在8mg/kg 劑量組中（N=17），ORR達47.1%，DCR為88.2%。

       未來的想象力，大概在雙抗靶點組合的持續(xù)拓展上，當(dāng)然，康方類型的雙抗/多抗與ADC的聯(lián)用也是一個主流方向。筆者將會在之后進行梳理。

       結(jié)語：這既是一部迭代史，也是國內(nèi)外藥企們的療法馬拉松。單抗和ADC聯(lián)用目前商業(yè)化初現(xiàn)迅猛勢頭，先驅(qū)們已經(jīng)在布局雙抗。馬拉松終點——癌癥治愈或許遠未到來，但一步步的邁進，遠比待在原地更加幸福。