2024年8月12日——加科思藥業(yè)宣布其自主研發(fā)的SHP2抑制劑JAB-3312臨床前研究成果在學(xué)術(shù)界具有聲望的期刊《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)表。在文章中，加科思首次公開JAB-3312的結(jié)構(gòu)，指出JAB-3312與其它SHP2抑制劑的結(jié)合口袋有顯著不同，并定義了SHP2的新變構(gòu)位點(diǎn)。
圖片來源：加科思官微
在這篇文章中，加科思的研究團(tuán)隊(duì)詳述了分子設(shè)計(jì)過程中的關(guān)鍵思路和實(shí)驗(yàn)結(jié)果。研究團(tuán)隊(duì)在確認(rèn)新變構(gòu)位點(diǎn)可利用的額外口袋后構(gòu)建了全新的分子骨架。在針對(duì)新設(shè)計(jì)的分子和SHP2蛋白的共結(jié)晶分析中發(fā)現(xiàn)，新設(shè)計(jì)的分子能更好地結(jié)合到新發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)位點(diǎn)，強(qiáng)化了此類分子對(duì)SHP2的結(jié)合和抑制活性。研究團(tuán)隊(duì)在關(guān)注對(duì)SHP2抑制能力的同時(shí)，迭代優(yōu)化分子的其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，最終優(yōu)化得到了各項(xiàng)參數(shù)均衡的高效SHP2抑制劑JAB-3312。
JAB-3312表現(xiàn)出了對(duì)SHP2變構(gòu)位點(diǎn)更高的親和力，以及更強(qiáng)的SHP2磷酸酶抑制活性。JAB-3312在臨床前試驗(yàn)中相比其它SHP2抑制活性強(qiáng)20余倍，使得其在所有被用于臨床試驗(yàn)的SHP2抑制劑中所需的藥物劑量最低（1-4毫克，每日一次）。
加科思董事長兼CEO王印祥博士表示：“人體內(nèi)約有180個(gè)和疾病相關(guān)的蛋白磷酸酶，但目前沒有一款被成功開發(fā)成藥，因此蛋白磷酸酶被貼上‘難成藥靶點(diǎn)’標(biāo)簽。JAB-3312是全球唯一進(jìn)入三期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)的蛋白磷酸酶抑制劑，也是唯一的二代SHP2抑制劑。SHP2的突破不僅提供了巨大的臨床價(jià)值，更具有重大的科學(xué)意義，為日后更多的蛋白磷酸酶抑制劑的開發(fā)提供了參考。我們希望通過此次文章發(fā)布，以及我們正在進(jìn)行的KRAS G12C抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)合用藥試驗(yàn)極具前景的臨床數(shù)據(jù)，為所有SHP2抑制劑的開發(fā)者以及更廣泛的蛋白磷酸酶研究者帶來信心。”
加科思于2018年啟動(dòng)SHP2抑制劑的臨床開發(fā)，在各大國際腫瘤學(xué)會(huì)議上陸續(xù)公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)在業(yè)界引發(fā)了較大的反響。根據(jù)加科思在2024年6月的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，glecirasib與JAB-3312聯(lián)合用藥用于KRAS G12C突變的一線非小細(xì)胞肺癌確認(rèn)客觀緩解率（cORR）為64.7%（66/102），中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為12.2個(gè)月。最優(yōu)劑量組為每日800毫克glecirasib與2毫克JAB-3312聯(lián)用（JAB-3312給藥一周，停藥一周）確認(rèn)客觀緩解率（cORR）為77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者腫瘤縮小超過50%，達(dá)到深度緩解。從安全性數(shù)據(jù)來看，在全部研究患者中，三級(jí)或四級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）的比例為43.8%，無治療相關(guān)的死亡，整體安全性可控。
關(guān)于JAB-3312
JAB-3312是一種高選擇性的SHP2抑制劑，具有同類最 佳潛力。加科思目前正在中國和美國進(jìn)行多項(xiàng)JAB-3312的臨床試驗(yàn)，包括和KRAS G12C抑制劑glecirasib等項(xiàng)目的聯(lián)合用藥試驗(yàn)。JAB-3312是全球唯一進(jìn)入三期試驗(yàn)的SHP2抑制劑，與glecirasib聯(lián)用一線治療KRAS G12C突變的三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。
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