2024年7月30日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）旗下的藥品審評中心（CDE）正式接納了香雪生命科學(xué)（XLifeSc）的TAEST16001注射液為突破性治療品種，這一舉措標(biāo)志著中國首 個(gè)TCR-T細(xì)胞治療新藥，自其IND（新藥臨床試驗(yàn)申請）獲批以來，取得了歷史性的飛躍。此決定不僅加速了該藥物關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的步伐，還為其附條件上市鋪平了道路，預(yù)示著中國即將迎來首 款TCR-T細(xì)胞治療藥物的上市，這對推動中國免疫細(xì)胞治療創(chuàng)新藥物的發(fā)展而言，無疑是一個(gè)重要的里程碑。

       TAEST16001注射液，作為香雪生命科學(xué)自主研發(fā)的明星產(chǎn)品，是一款針對NY-ESO-1靶點(diǎn)、親和力增強(qiáng)的TCR-T細(xì)胞免疫治療劑。其首 個(gè)臨床聚焦點(diǎn)是針對HLA-A*02:01陽性且攜帶NY-ESO-1抗原的晚期軟組織肉瘤患者，這一創(chuàng)新療法不僅是中國TCR-T領(lǐng)域首 個(gè)獲得IND批準(zhǔn)的產(chǎn)品，更是目前唯一進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)階段的TCR-T產(chǎn)品。

       一 、香雪制藥TCR-T細(xì)胞治療

       軟組織肉瘤紛繁復(fù)雜，涵蓋超過五十種亞型，隸屬于間葉組織起源的實(shí)體惡性腫瘤范疇，其高惡性特質(zhì)導(dǎo)致常規(guī)治療手段難以奏效，這類腫瘤能在肌肉、脂肪、神經(jīng)、血管、纖維組織及深層皮膚等多個(gè)部位悄然滋生。在成人惡性疾病圖譜中，軟組織肉瘤占有約1%的份額，而在兒童腫瘤領(lǐng)域，這一比例顯著提升至約10%。尤為嚴(yán)峻的是，約有14.5%至26.5%的患者在首次就醫(yī)時(shí)已面臨腫瘤轉(zhuǎn)移的困境。

       特別地，滑膜肉瘤作為軟組織肉瘤家族中的一員，其發(fā)病率約占總體比例的5%至10%。長期以來，鑒于不同肉瘤亞群對于化療藥物的響應(yīng)存在巨大鴻溝，針對局部晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的軟組織肉瘤，當(dāng)前首要的治療策略聚焦于以蒽環(huán)類藥物為核心的姑息性化療，但此方法仍面臨諸多限制與挑戰(zhàn)。

       TAEST16001注射液的I期臨床試驗(yàn)成果已在2022年ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會）年會上獲得高度認(rèn)可，并在肉瘤專題中進(jìn)行了口頭報(bào)告。數(shù)據(jù)顯示，其腫瘤客觀緩解率（ORR）達(dá)到了41.7%，這一安全性與有效性表現(xiàn)，與全球同靶點(diǎn)領(lǐng)先產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)相媲美，贏得了國際同行的廣泛贊譽(yù)與業(yè)界的深切關(guān)注。進(jìn)入2024年6月，TAEST16001在晚期軟組織肉瘤II期臨床試驗(yàn)中的階段性成果再次入選ASCO年會，早期數(shù)據(jù)顯示，其安全性與耐受性持續(xù)穩(wěn)定，與I期研究結(jié)果保持一致。根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，由獨(dú)立影像評估委員會（IRC）評估的最 佳緩解率高達(dá)50%（4/8），同時(shí)，無論是由IRC還是研究者評估，中位無進(jìn)展生存期均達(dá)到了5.9個(gè)月。對于那些經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)全身治療失敗、面臨治療困境的晚期軟組織肉瘤患者而言，TAEST16001展現(xiàn)出了顯著的臨床療效與可控的安全性，為他們帶來了新的希望。

       二 、再傳喜訊，Adaptimmune宣布其革命性的TCR-T療法Afami-cel，成功獲得FDA的市場準(zhǔn)入許可

       2024年8月1日，實(shí)體瘤治療領(lǐng)域迎來振奮人心的消息：Adaptimmune宣布其革命性的TCR-T療法Afami-cel，成功獲得FDA的市場準(zhǔn)入許可，這一成就不僅標(biāo)志著全球首 款TCR-T細(xì)胞療法的問世，也終結(jié)了滑膜肉瘤患者長達(dá)十多年搜尋新型治療方案的等待。隨之，CAR-T（現(xiàn)有11款被批產(chǎn)品）、TIL（包括“Amtagvi”在內(nèi)）三大過繼性T細(xì)胞療法體系宣告構(gòu)建完成，展現(xiàn)出“三足鼎立”的新格局，這無疑為癌癥治療領(lǐng)域樹立了又一座里程碑，為患者群體開啟了更為廣闊的治療前景與希望之窗。

       而Adaptimmune推出的TECELRA，作為一款一次性的治療性藥物，其高達(dá)727,000美元的單劑定價(jià)，使其成為目前美國市場上最為昂貴的癌癥細(xì)胞治療藥物。TECELRA聚焦于針對MAGE-A4為靶點(diǎn)的基因編輯自體T細(xì)胞治療，專為那些罹患不可切除或轉(zhuǎn)移性滑索肉瘤、且經(jīng)過先前化療失敗、攜帶特定HLA分型（A*02:01 P、A*02:02 P、A*02:03 P或A*02:06 P陽性）且腫瘤表達(dá)MAGE-A4抗原的成年患者設(shè)計(jì)。Adaptimmune的首席商務(wù)官Cintia Piccina在電話溝通中強(qiáng)調(diào)，這一價(jià)格定位是基于TECELRA為那些面臨“罕見腫瘤類型及未滿足醫(yī)療需求”挑戰(zhàn)的患者群體所提供的顯著臨床價(jià)值。

       據(jù)美國癌癥協(xié)會預(yù)測，本年度美國境內(nèi)將新增約13,590例軟組織癌癥確診病例，凸顯該病癥作為罕見腫瘤類型之一的社會現(xiàn)狀。其中，滑液肉瘤約占此類腫瘤的5%至10%，以其高侵襲性和好發(fā)于30歲以下男性的特點(diǎn)而著稱。鑒于當(dāng)前治療手段的局限性，轉(zhuǎn)移性滑液肉瘤患者的五年生存率中位數(shù)維持在較低水平，約為20%。Adaptimmune的這一突破性進(jìn)展，無疑為改善這一嚴(yán)峻局面帶來了曙光。

       值此之際，Afami-cel的問世，為滑膜肉瘤的治療領(lǐng)域點(diǎn)亮了新希望之光。這款創(chuàng)新的自體TCR-T細(xì)胞療法，專攻表達(dá)MAGE-A4癌癥抗原的細(xì)胞，標(biāo)志著針對不可切除或已轉(zhuǎn)移的成年滑膜肉瘤患者，特別是那些歷經(jīng)化療仍不屈服的群體，迎來了前所未有的治療機(jī)遇。

       Afami-cel的獨(dú)特之處在于，它利用患者自身的免疫細(xì)胞作為“精銳部隊(duì)”，通過精準(zhǔn)識別并摧毀癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了與傳統(tǒng)實(shí)體瘤治療模式的根本性區(qū)別。這一革命性的治療方法，其獲批依據(jù)源于SPEARHEAD-1這一里程碑式的2期臨床試驗(yàn)（NCT04044768），其卓越成果更是在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》上得以彰顯，進(jìn)一步印證了其在治療滑膜肉瘤領(lǐng)域的非凡潛力與廣闊前景。

       本次研究共入組52例既往接受過3種治療方案失敗的晚期難治性肉瘤患者（44例滑膜肉瘤、8例粘液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤）。入組接受Afami-cel治療后，經(jīng)過32.6個(gè)月的中位隨訪，結(jié)果顯示：

       總體緩解率（ORR）：全部入組患者的總體緩解率（ORR）達(dá)到37%；其中，滑膜肉瘤患者ORR為39%，粘液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤的ORR為25%。這意味著，近40%的晚期肉瘤患者，經(jīng)Afami-cel治療后，腫瘤顯著縮小（超過30%）甚至消失。

       中位總生存期（OS）：中位總生存期（OS）為17個(gè)月，明顯優(yōu)于歷史對照數(shù)據(jù)。對于緩解患者2年總生存率（OS）預(yù)計(jì)高達(dá)70%。這也意味著，近70%的患者生存超過2年，這無疑是難治性肉瘤患者的巨大生存突破！

       三、 TCR-T療法：引領(lǐng)實(shí)體瘤治療領(lǐng)域新風(fēng)潮！

       "TCR-T療法"，全稱"T細(xì)胞受體工程改造的T細(xì)胞療法"，是一種創(chuàng)新的基因工程治療手段。它核心在于通過先進(jìn)的遺傳技術(shù)，將特定的TCR（T細(xì)胞受體）基因片段精準(zhǔn)嵌入T細(xì)胞內(nèi)，這一過程仿佛為T細(xì)胞裝配了一個(gè)“高度敏感的導(dǎo)航儀”。經(jīng)過這番改造，T細(xì)胞便能擁有了針對腫瘤特有抗原的超強(qiáng)辨識度，從而實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞的高效識別與迅速清除，正如精確制導(dǎo)的武器系統(tǒng)鎖定并摧毀目標(biāo)。

       在過繼性T細(xì)胞療法的大家族中，TCR-T療法是與CAR-T療法及TIL療法并列的重要成員。其中，CAR-T療法以其對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的顯著療效著稱；而TCR-T療法與TIL療法，則聚焦于實(shí)體瘤的治療領(lǐng)域，展現(xiàn)出不同的突破口。尤其是TCR-T療法，它通過體外基因編輯賦予T細(xì)胞新的特異功能；而TIL療法則更進(jìn)一步，直接從患者的腫瘤組織篩選出活性T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增與回輸，體現(xiàn)了更加個(gè)性化的治療策略。這三者盡管機(jī)制各異，但都在抗癌征途上發(fā)揮了不可替代的作用，全球腫瘤學(xué)專家界對它們的深入研究與對比分析，正逐步揭示出它們在各自領(lǐng)域內(nèi)的獨(dú)特優(yōu)勢與廣闊前景。（詳見下表）：

       圖片來源：全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部整理匯總

       四、TCR-T療法在這些實(shí)體瘤領(lǐng)域，也有亮眼成績！

       在當(dāng)今免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域，CAR-T細(xì)胞療法無疑占據(jù)了市場的核心位置，其主要應(yīng)用場景聚焦于血液腫瘤的治療范疇。然而，面對全球范圍內(nèi)腫瘤患者數(shù)量的逐年激增，一個(gè)不容忽視的事實(shí)是，超過九成的新增病例涉及實(shí)體瘤，這對醫(yī)療界構(gòu)成了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。對于步入晚期的實(shí)體瘤患者群體而言，當(dāng)前的治療方案顯得尤為捉襟見肘，選擇范圍相對狹窄。

       但值得慶幸的是，細(xì)胞治療技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步正逐步拓寬治療邊界，其中TCR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的突破性進(jìn)展尤為引人注目。這一創(chuàng)新療法不僅為患者群體點(diǎn)亮了新的希望之光，還預(yù)示著在應(yīng)對實(shí)體瘤這一頑疾上，我們擁有了更多可能性與機(jī)遇，開啟了治療新篇章。

       SCG101：雙劍合璧，對抗乙肝與肝癌

       步入2022年的春風(fēng)之中，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于3月正式通過了SCG101創(chuàng)新藥物的研究新藥（IND）申請，標(biāo)志著這款療法將在乙型肝炎病毒（HBV）誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌（HCC）治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

       SCG101，作為一款乙肝特異性靶向的創(chuàng)新TCR-T細(xì)胞療法，其獨(dú)特之處在于能夠同時(shí)施展抗癌與抗病毒的雙重策略。在隨后于2023年舉行的國際細(xì)胞與基因治療盛會（ISCT）上，SCG101的初步臨床成效熠熠生輝，一個(gè)具體案例尤為引人矚目。

       案例中，一名深受HBV相關(guān)HCC困擾的患者，在接受了SCG101治療后，僅28天便見證了腫瘤目標(biāo)區(qū)域的顯著變化——縮小幅度達(dá)到了驚人的66%。而當(dāng)時(shí)間流轉(zhuǎn)至治療后的第四個(gè)月，腫瘤的退縮之勢更為猛烈，縮減至74.5%，更振奮人心的是，另一處腫瘤竟然完全消失。尤為值得一提的是，患者體內(nèi)乙肝表面抗原陽性的肝細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了徹底清除，達(dá)到了100%的清除率。直至最新的數(shù)據(jù)更新，該患者已享受了超過6.9個(gè)月的腫瘤無進(jìn)展期。

       轉(zhuǎn)移性胰腺癌：部分緩解率高達(dá)72%

       《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了一項(xiàng)引人注目的研究成果，聚焦于一名71歲患有進(jìn)行性且已發(fā)生轉(zhuǎn)移的KRAS突變型胰腺癌患者的治療經(jīng)歷。經(jīng)TCR-T（T細(xì)胞受體修飾的T細(xì)胞）療法介入后，該患者的腫瘤呈現(xiàn)出顯著的消退趨勢，為同類患者治療提供了新希望。

       患者加入臨床試驗(yàn)后，遵循了一系列精心設(shè)計(jì)的治療方案，包括初期使用托珠單抗與環(huán)磷酰胺進(jìn)行預(yù)處理，以確保后續(xù)治療的安全與有效性。隨后，患者接受了針對KRASG12D這一特定突變點(diǎn)的TCR-T細(xì)胞療法，以及IL-2（白細(xì)胞介素-2）以增強(qiáng)免疫反應(yīng)。令人振奮的是，在治療僅僅一個(gè)月后的影像學(xué)檢查中，便觀察到了肺部轉(zhuǎn)移病灶的明顯消退跡象。更進(jìn)一步，治療持續(xù)至六個(gè)月時(shí)，患者的整體病情評估達(dá)到了令人矚目的72%部分緩解率（PR），彰顯了該療法在此類難治性胰腺癌中的潛在療效。

       非小細(xì)胞肺癌：病情穩(wěn)定（SD）狀態(tài)持續(xù)3個(gè)月

       《腫瘤學(xué)快報(bào)》雜志揭曉了一項(xiàng)引人注目的臨床試驗(yàn)（NCT02457650）成果，聚焦于利用NY-ESO-1定向TCR-T細(xì)胞療法在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中的應(yīng)用。

       在此項(xiàng)探索性研究中，有兩名HLA-A2型陽性、且病情被界定為轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者被遴選并接受了NY-ESO-1 TCR-T細(xì)胞治療——這是一種創(chuàng)新的細(xì)胞免疫療法。治療結(jié)果顯示出了令人鼓舞的成效：其中一名患者的疾病狀況保持在穩(wěn)定（SD）狀態(tài)長達(dá)3個(gè)月，顯示出治療對病情進(jìn)展的有效遏制；而另一名患者則經(jīng)歷了長達(dá)4個(gè)月的病情部分緩解（PR），標(biāo)志著治療在該患者體內(nèi)引發(fā)了顯著的臨床療效。這一成果不僅為NY-ESO-1 TCR-T細(xì)胞療法在NSCLC領(lǐng)域的應(yīng)用前景增添了信心，也為晚期肺癌患者帶來了新的治療希望。

       轉(zhuǎn)移性宮頸癌，無瘤生存長達(dá)9年！

       國際頂 尖科學(xué)雜志《Nature》麾下子刊曾刊文，分享了一則振奮人心的治療故事——“MASCT療法（即多元抗原驅(qū)動下的細(xì)胞治療策略）助力一位轉(zhuǎn)移性宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者，實(shí)現(xiàn)長達(dá)九年以上的無癌生活”。

       這位不幸被診斷為人乳頭瘤病毒（HPV）陽性，并罹患已擴(kuò)散至右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)的宮頸鱗狀細(xì)胞癌的患者，盡管前期已接受了包括根治性手術(shù)與輔助放化療在內(nèi)的全力治療，但疾病依然持續(xù)侵襲。隨后，患者被納入一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，接受了多次MASCT（一種創(chuàng)新性的免疫療法，融合了患者自身的T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞的強(qiáng)大力量）的治療。

       令人欣喜的是，該患者展現(xiàn)出對MASCT治療方案的顯著應(yīng)答，不僅成功遏制了其轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的擴(kuò)散勢頭（具體療效如附圖所示），而且實(shí)現(xiàn)了超過九年的無癌生存期，這無疑為治療此類難治性癌癥提供了寶貴的希望之光。

       五 、結(jié)語

       在當(dāng)今醫(yī)學(xué)科技飛速發(fā)展的時(shí)代，TCR-T（T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞）療法正以破竹之勢，為實(shí)體瘤的治療開辟了一條前所未有的創(chuàng)新路徑。這一里程碑式的療法，正逐步成為行業(yè)內(nèi)外關(guān)注的焦點(diǎn)，預(yù)示著癌癥治療新時(shí)代的到來。

       TCR-T療法通過基因工程技術(shù)，精準(zhǔn)地改造患者的T細(xì)胞，使它們能夠特異性地識別并攻擊腫瘤細(xì)胞表面上的特定抗原，而這一切都是基于對患者腫瘤分子特征深入解析的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)的。這種高度靶向性的治療策略，不僅提高了治療效果，還大大減少了傳統(tǒng)療法可能帶來的副作用，為患者帶來了更多治愈的希望和更好的生活質(zhì)量。

       與傳統(tǒng)的癌癥治療手段相比，TCR-T療法展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢。它不僅能夠精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞，還能有效避免對正常細(xì)胞的誤傷，從而實(shí)現(xiàn)更加安全、有效的治療過程。此外，TCR-T療法還具有持久性，即治療后的T細(xì)胞能夠在患者體內(nèi)長期存活并持續(xù)發(fā)揮作用，為患者提供持續(xù)的免疫保護(hù)。

       隨著對TCR-T療法研究的不斷深入和臨床應(yīng)用的逐步推廣，越來越多的實(shí)體瘤患者正在從中受益。這一療法的成功應(yīng)用，不僅為癌癥治療領(lǐng)域帶來了革命性的變化，更為患者和家屬帶來了新的光明和希望。

       展望未來，TCR-T療法有望在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用。隨著技術(shù)的不斷成熟和完善，相信這一療法將能夠更好地滿足患者的治療需求，為更多患者帶來生命的奇跡和康復(fù)的喜悅。TCR-T療法的興起，無疑開啟了實(shí)體瘤治療的新篇章，引領(lǐng)著醫(yī)學(xué)科技向著更加美好的明天邁進(jìn)！

       參考文獻(xiàn)：

       [1]D'Angelo S P,et al.Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet,2024,403(10435):1460-1471.

       https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)00319-2/abstract

       [2]Simnica D,et al.Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2022, 387(6):573-573.

       https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662

       [3]Long J,et al.HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice[J]. Nature Communications,2024,15（1）:1-13.

       https://www.nature.com/articles/s41467-024-46558-4

       [4]https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-center/press-releases/detail/271/adaptimmune-receives-u-s-fda-accelerated-approval-of

       [5]https://hk.prnasia.com/story/406654-2.shtml