近日（8月21日），加科思發(fā)布一則2023中期報(bào)告及2023年度報(bào)告的補(bǔ)充公告，公司已決終止JSHP2變構(gòu)抑制劑JAB-3068的臨床開發(fā)。
JAB-3068是全球第二個(gè)進(jìn)入臨床階段的SHP2抑制劑，此前已推進(jìn)至臨床II期階段。
SHP2和KRAS一樣，曾都是難以成藥的靶點(diǎn)，目前依舊沒有任何SHP2抑制劑獲得批準(zhǔn)上市。雖然加科思放棄了JAB-3068，但是已經(jīng)把另外一款SHP2抑制劑JAB-3312推到全球領(lǐng)先的位置，通過與KRAS G12C抑制劑的聯(lián)用，有望成為第一家推出全球第一款上市SHP2抑制劑的制藥公司。
頻遭大藥企退貨
SHP2是一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，SHP2在受生長因子、細(xì)胞因子和整合素受體調(diào)節(jié)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下游發(fā)揮重要作用，并參與包括細(xì)胞存活、增殖和遷移在內(nèi)的細(xì)胞過程。
作為連接多個(gè)細(xì)胞內(nèi)致癌信號(hào)通路的重要樞紐，SHP2成為了一個(gè)極具前景的治療靶點(diǎn)，吸引了國內(nèi)外多家藥企布局研發(fā)。賽諾菲、艾伯維、百時(shí)美施貴寶、基因泰克等多家大藥企紛紛與開發(fā)SHP2抑制劑的Biotech公司達(dá)成合作。
不過，這種熱情來的快退的也快，過去兩年時(shí)間內(nèi)，這些藥企們已經(jīng)又相繼撤出，終止合作協(xié)議。終止原因，要么是基于“投資組合審查和優(yōu)先排序（賽諾菲、艾伯維），要么是根本沒有理由（基因泰克）。去年10月，被賽諾菲退貨的RMC-4630已被Revolution公司停止開發(fā)。
不論是終止合作，還是停止開發(fā)，都釋放了SHP2抑制劑開發(fā)似乎并不是非常樂觀的一個(gè)信號(hào)。
上市路徑是聯(lián)用
SHP2本身并非是腫瘤的驅(qū)動(dòng)因素，作為單一藥物的治療活性有限，這最早在諾華的SHP2抑制劑TNO155得到應(yīng)證。根據(jù)2021年ASCO年會(huì)上報(bào)告的一Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，TNO155在成年晚期實(shí)體瘤患者中的客觀緩解率為0%。
因此后續(xù)的SHP2抑制劑開發(fā)基本都集中在聯(lián)合用藥上，包括MEK抑制劑、ERK抑制劑、EGFR抑制劑、PD-1抑制劑等。
從目前披露的臨床數(shù)據(jù)看來，與KRAS G12C抑制劑的聯(lián)用是SHP2抑制劑體現(xiàn)臨床獲益、也是最有希望走向監(jiān)管的可行路徑。
加科思是最有望將SHP2抑制劑+KRAS G12C抑制劑聯(lián)合用藥方案推上市的公司。
加科思開發(fā)了兩款SHP2抑制劑，JAB-3312是JAB-3068的升級(jí)版，屬于第二代SHP2抑制劑，具有比第一代分子更高的活性。在SHP2酶活性檢測(cè)中，JAB-3068的IC50為25.8nM，而JAB-3312的IC50為1~2nM，相差近20倍。在兩屆的ASCO上，加科思都報(bào)告了JAB-3312非常亮眼的臨床數(shù)據(jù)。
2023年ASCO上報(bào)告的聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌的I/IIa期臨床數(shù)據(jù)顯示，在所有劑量組的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，JAB-21822（KRAS G12C抑制劑）+JAB-3312兩藥聯(lián)合的ORR（客觀緩解率）達(dá)到65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）100% 。
在今年ASCO會(huì)議聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌的II期臨床數(shù)據(jù)，194例NSCLC患者中，聯(lián)用組合的客觀緩解率（ORR）為64.7%，疾病控制率（DCR）為93.1%，中位PFS為12.2個(gè)月。其中最 佳劑量組的ORR達(dá)到了77.4%。
JAB-3312目前是全球進(jìn)展最為領(lǐng)先的SHP2抑制劑，今年2月，JAB-3312與JAB-21822聯(lián)合用藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)在國內(nèi)獲得批準(zhǔn)，這也是全球首 個(gè)獲批進(jìn)入Ⅲ期注冊(cè)性臨床研究的SHP2抑制劑。
參考出處：
https://www.jacobiopharma.com/cn/news/Jacobio_Completes_First_Patient_Dosage_in_the_Phase_III_Clinical_Trial_of_JAB-3312_in_Combination_with_Glecirasib
加科思終止SHP2抑制劑JAB-3068臨床開發(fā)
KRAS+SHP2抑制劑，86.7%的ORR
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