肝病板塊正在領(lǐng)漲近期的創(chuàng)新藥板塊。

       隨著全球首 款非酒精性脂肪性肝炎藥物Resmetirom進入上市后第二個季度銷售驗證日期的臨近，以及多個MNC的GLP-1藥物NASH關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)即將讀出，全球投資者對于肝病這個宏大藥物市場的潛力認知正在刷新。

       放眼國產(chǎn)肝病顛覆性藥物的研發(fā)池，不乏好手，而廣生堂可能算是其中最耀眼的一個，近期其研發(fā)的突破性管線獲得了重大認可。

       10月14日，廣生堂公號宣布兩條重磅管線組合——GST-HG131和GST-HG141的臨床初期成果被美國肝病研究協(xié)會（AASLD）接受，并將在今年11月的年度會議上進行展示。

       該管線組合正在不斷激發(fā)廣生堂的潛力和市值波動，而從其內(nèi)在的機制來看，未來該組合或有望完全顛覆乙肝疾病治療的潛力，給廣生堂帶來更大的市值彈性。

       01 乙肝藥物的昨日——對DNA病毒的籠統(tǒng)治療

       乙肝是肝炎做最常見的慢性病之一，與甲肝的急性不同，乙肝的治療通常是為了保證臨床上治愈，即讓抗原指標轉(zhuǎn)陰，無病毒復制，癥狀痊愈。但乙肝病毒會長期潛伏在體內(nèi)。這就是典型的功能性治愈。

       患者得乙肝，原因是感染了乙肝病毒——一種非常典型的DNA病毒。DNA病毒相比RNA病毒較好的地方在于它繁殖的方式是復制，而不是逆轉(zhuǎn)錄，發(fā)生突變的概率相對來說更小。但中間涉及過程依然復雜，但核心還是DNA病毒依靠宿主細胞的細胞核完成復制，依靠細胞質(zhì)完成裝配的過程：乙肝病毒進入細胞核后，負鏈DNA被修補成為環(huán)狀雙鏈DNA（cccDNA），DNA經(jīng)過轉(zhuǎn)錄后成為mRNA，mRNA在此時會在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下重新合成負鏈DNA，然后再復制另一條鏈，最后完成其病毒外殼的組裝。

       當病毒復制數(shù)量夠多后，便開始以囊泡形式運出細胞膜，感染其它細胞。從而使得被感染細胞的規(guī)模不斷增長，人體也隨之開始表現(xiàn)出癥狀。

       如果能有效清除cccDNA，那自然可以徹底去治愈乙肝。但目前來說這仍然是困難的。

       目前治療乙肝的主流藥物可以從幾個方向入手：增強免疫反應和抑制DNA病毒復制。前者而言，比較典型的藥物是干擾素（IFN-α），后者的話，比較典型的藥物是核苷類藥物。

       干擾素人體自身可以產(chǎn)生，用來抵御病毒侵襲。而當已經(jīng)感染病毒時，進行外源注射可以快速提高體內(nèi)干擾素水平，既可以起到增強免疫應答的效果，也可以起到對病毒自身轉(zhuǎn)錄，翻譯等過程的抑制。

       （圖片來源：[抗病毒藥物篇]常用抗乙肝病毒藥物--干擾素）

       核苷類藥物則是通過干擾病毒自身復制的過程起效：核苷類藥物自身是天然核苷酸的類似物，在病毒復制的過程中被病毒摻入，使得其病毒DNA復制過程受到影響。

       兩種藥物各有千秋，不過目前還都只是在較為廣譜的，對DNA病毒進行籠統(tǒng)治療的水平：這也是上一個時代人們對病毒研究并不透徹的體現(xiàn)。隨著人們對乙肝類病毒研究更加透徹，新機制的藥物就隨之應運而生了。

       02 今日之乙肝管線——主打一個特異性

       上一個時代中，除了干擾素這種廣譜抗病毒藥物之外，人們對DNA病毒的研究在于其作為DNA病毒，可以通過抑制復制過程來抑制其病毒的數(shù)量，這樣療法的特點很好推導：抑制繁殖，控制病毒數(shù)量，慢慢使得病毒減少、轉(zhuǎn)陰。但缺陷也很好推導：起效并不快，停藥就容易復發(fā)。

       下一代藥物更被期待的機制，是更加高的特異性，能夠更加特異性地去作用于乙肝病毒的某個過程，使得其被殺滅得更快。而廣生堂研發(fā)的下一代管線GST-HG131和GST-HG141，承擔的便是這么一個過程。它們對乙肝病毒有著更加專注的選擇性，針對的也不是其DNA的復制等過程，GST-HG141針對的是它在體內(nèi)生存和自身復制所需要的核衣殼，GST-HG131針對的是它的表面抗原HbsAg，兩者機理上的協(xié)同性可見一斑。

       GST-HG141可以說是全球范圍內(nèi)的潛在First in class，專門針對的就是乙肝病毒的核心部分核衣殼——DNA和包裹著它的多肽。HBV核衣殼由不同基因型之間保守的核心蛋白（HBcAg）形成。HBcAg可以在原核與真核表達系統(tǒng)中過量產(chǎn)生，并在這些系統(tǒng)中組裝成衣殼顆粒。因此，只要通過干擾核衣殼的裝配過程，就能特異性地阻止病毒的繁衍。

       而在全球之前大多數(shù)廠商按照該思路研發(fā)的抑制劑，都是核衣殼I類抑制劑。而廣生堂則另辟蹊徑，開發(fā)了核衣殼的II類抑制劑：GST-HG141。GST-HG141的獨特優(yōu)勢在于不僅能干擾核衣殼的裝配過程，還對cccDNA有著非常有想象力的潛在作用：它能通過抑制HBV脫殼作用影響cccDNA的循環(huán)補充路徑，從源頭上遏制病毒池儲量，使其逐漸耗竭。

       這獨特的機制無疑觸動了乙肝病毒的根本——細胞中cccDNA的數(shù)量，它才是病毒能夠不斷復制的罪魁禍首。

       而GST-HG131同樣是全球范圍內(nèi)的潛在First in class，其主要的機制是抑制病毒表面抗原的合成和分泌。換句話說，它主要的作用是抑制病毒自身的裝配過程，使其沒有蛋白質(zhì)外殼的包裹，無法合成一個完整的病毒結(jié)構(gòu)。從臨床前試驗來看，該藥具有特異性強的優(yōu)勢：測試的結(jié)果中，沒有其他測試的DNA和正/負鏈RNA病毒受到抑制，這表明GST-HG131對抑制乙肝病毒復制是特異性的。

       將GST-HG141和GST-HG131結(jié)合起來看，一條管線不僅能夠干擾HBV核衣殼的裝配過程，還能觸及到根本的cccDNA數(shù)量的遏制，另一條管線則能觸及到該病毒外殼的組裝，這無疑使得DNA病毒藥物治療的想象力被大大拓寬，通路中可以“下手”的階段大大增加，使得對DNA病毒的抑制變得多元化。

       兩條潛在First in class的管線聯(lián)合打擊，讓投資者看到了功能性治愈乙肝的曙光。

       03 臨床數(shù)據(jù)的支撐指向成藥曙光

       機制再優(yōu)秀，也需要良好的臨床數(shù)據(jù)去相互印證。GST-HG141和GST-HG131的臨床II期和IIa試驗結(jié)果都已經(jīng)在上月發(fā)布了公告，GST-HG141有著較為詳細的數(shù)據(jù)可以解讀，GST-HG131的IIa期數(shù)據(jù)也反映了初步的結(jié)果。

       GST-HG141的臨床數(shù)據(jù)方面：患者分為三組，分別為GST-HG141的50mg組，100mg組和核苷類藥物對照組。不同組之間基線指標無明顯差距。最后的主要臨床終點，則主要看HBV DNA最終檢測是否能低于檢測下限——即無法檢測到乙肝病毒。而試驗組的終點無疑可以讓投資者將該藥的預期調(diào)高：GST-HG141的50mg劑量組、100mg劑量組HBV DNA低于檢測下限的比例達到 84.0%和 81.5%，而對照組該數(shù)據(jù)僅為32.1%。

       而起效的時間上，則更是降維打擊。治療兩周后，試驗組的HBV DNA數(shù)量就下降到了原來的十分之一，而根據(jù)公開資料，核苷類藥物需要服藥一年，才能使得HBV DNA轉(zhuǎn)陰，而干擾素如果單獨使用的話，只有不到1/3的患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰。

       此外，GST-HG141還對cccDNA直接的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物pgRNA有顯著療效，這是核苷類藥物的機制所不可能有的。根據(jù)試驗組的數(shù)據(jù)，pgRNA載量下降最高達到原來的約1/32，這個指標的目的是為了觀測cccDNA在轉(zhuǎn)錄中的耗竭過程。

       此外，安全性上，本次試驗未發(fā)生任何嚴重的不良反應事件。

       GST-HG131的IIa臨床數(shù)據(jù)方面：在第一組的10名受試者中，8名患者是試驗組，2名患者是對照組。結(jié)果顯示，8名受試者中，有7名受試者HBsAg抗原下降程度超過了50%，且治療時間僅為4周。

       從目前初步單藥的臨床數(shù)據(jù)來看，兩種藥物均在自身的機制上起到了極其明顯的治療效應。而廣生堂的野望也不止于此，其未來要推出的是“GST-HG131＋GST-HG141＋核苷類藥物”的三聯(lián)療法。三種藥物作用的病毒增殖過程各不相同，聯(lián)用能夠打出怎樣的組合拳，非常值得期待。

       結(jié)語：乙肝在亞洲乃至中國有龐大的患者群，據(jù)估計2021年中國仍有4330萬人感染HBV。傳統(tǒng)藥物起效慢，針對性弱，患者急需更有效的藥物。在這個方向如果國內(nèi)能做出一個可以降維打擊前代藥物的重磅炸 彈，那么它的市場空間和臨床意義，絕 對不弱于一款腫瘤大單品。