一座新世界的大門被打開。

       10月19日，安斯泰來宣布美國FDA已批準(zhǔn)其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗體Zolbetuximab（佐妥昔單抗）與含氟嘧啶和鉑類化療方案聯(lián)合，用于一線治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性、HER2陰性的胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌成人患者。

       據(jù)安斯泰來內(nèi)部預(yù)測，Zolbetuximab將2030年銷售峰值達(dá)到1000億日元-2000億日元之間（6.67-13.34億美元）。

       這是全球首 款獲得FDA批準(zhǔn)的Claudin18.2靶向藥物，寓意重大，同樣也牽引出其背后蘊(yùn)藏的碩大市場機(jī)遇。

       胃癌的空白市場

       據(jù)2020年WHO數(shù)據(jù)顯示，全球胃癌發(fā)病率排在第五，死亡率排名全球第三。其中，中國胃癌新發(fā)病例47.8萬（占43.9%），死亡病例37.3萬（占48.5%），是全世界胃癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)最多的國家。

       早期階段胃癌可通過手術(shù)獲得根治性治療，患者5年生存率高于90%。在國內(nèi)，相當(dāng)一部分患者在首次確診時(shí)已是胃癌晚期，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國胃癌確診時(shí)Ⅲ期患者占31.7%、Ⅳ期患者占42.4%（晚期胃癌占74%，比例非常高）。整體而言，晚期胃癌（含胃食管連接癌）仍是預(yù)后最差的癌癥之一，患者5年生存率僅有約6%。

       按2023CSCO晚期轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療選擇來看，多藥聯(lián)合療法的使用基本上離不開HER2單抗和PD-1單抗，而如PD-1單抗等一線療法，總體患者的中位生存期仍在1年左右徘徊，這代表該適應(yīng)癥領(lǐng)域具備大量的未滿足臨床需求。

       據(jù)已有研究表明，全球大約22%的胃癌患者為HER2陽性，其余為陰性，這意味著HER2陰性胃癌患者人群的數(shù)量更加龐大。

       近期，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）召開會議，專家反對在HER2陰性、PD-L1≤1%的胃及胃食管交界處腺癌患者中使用PD-1抑制劑。目前，K藥、O藥已在美獲批用于一線治療HER2陰性胃癌（全人群、與患者的PD-L1表達(dá)量無關(guān)）。

       在現(xiàn)有藥物療效有限、PD-1特定患者人群被限制使用的背景下，這顯然給到了CLDN18.2這類新生代消化道癌癥靶點(diǎn)更多突圍的空間。

       CLDN18.2作為緊密連接蛋白家族中的一種亞型，幾乎在所有胃癌患者表達(dá)，且在正常人體組織中無表達(dá)；同時(shí)，與HER2僅在胃癌中20%患者群體高表達(dá)相比，CLDN18.2在胃癌患者中高表達(dá)率可達(dá)50%-60%。

       弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，2024-2030年全球胃癌藥物市場規(guī)模將從221億美元增長至 364億美元，CAGR為8.7%。CLDN18.2抗體市場市場方面，預(yù)計(jì)2025-2035年，美國和中國相關(guān)抗體市場將分別從2.52億美元、2億美元增長至40.36億美元、37.44億美元，CAGR分別高達(dá)32.0%、33.5%；其中，胃癌將貢獻(xiàn)主要市場增量。

       Zolbetuximab身后留出的缺口

       安斯泰來的Zolbetuximab作為全球首 款CLDN18.2上市藥物，從全球CLDN18.2藥物研發(fā)進(jìn)度看，其將擁有至少2年的市場獨(dú)占期。

       盡管Zolbetuximab擁有先發(fā)優(yōu)勢，但從多個維度評判，Zolbetuximab擁有很多“不完 美之處”，這給后續(xù)的CLDN18.2留下了很大的PK空間。

       FDA提前批準(zhǔn)Zolbetuximab一線治療HER2陰性的胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌適應(yīng)癥，主要基于SPOTLIGHT和GLOW臨床3期試驗(yàn)的積極結(jié)果，前者設(shè)計(jì)為“Zolbetuximab+mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸和氟尿嘧啶聯(lián)合化療方案）”對照“安慰劑+mFOLFOX6”，后者“Zolbetuximab+CAPOX（卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的化療方案）”對照“安慰劑+CAPOX”，，試驗(yàn)主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），關(guān)鍵的次要終點(diǎn)總生存期（OS）。

       SPOTLIGHT研究數(shù)據(jù)顯示，相比對照組，“Zolbetuximab+mFOLFOX6”將患者的mPFS延長了1.94個月（10.61月 vs 8.67月，HR=0.75），mOS延長了2.69個月（18.23月 vs 15.54月，HR=0.75）。

       GLOW研究數(shù)據(jù)顯示，相比對照組，“Zolbetuximab與CAPOX”將患者的mPFS延長了1.41個月（8.21月 vs 6.8個月，HR=0..687），mOS延長了2.23個月（14.39月 vs 12.16月，HR=0.771）。

       安全性層面，兩項(xiàng)研究中最常見的嚴(yán)重不良事件包括惡心、嘔吐、食欲下降等，最常見的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，與過往研究趨勢一致。

       分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，Zolbetuximab或許被后來者最容易競爭的層面有三個方向，一個是中低表達(dá)人群，一個是有效性，一個是安全性風(fēng)險(xiǎn)。

       Zolbetuximab獲批的適應(yīng)癥范圍局限于CLDN18.2高表達(dá)（≥75%）患者，據(jù)統(tǒng)計(jì)在胃癌領(lǐng)域CLDN18.2高表達(dá)患者占比僅有20%左右（數(shù)據(jù)可能存在差異），不過該藥顯然無法滿足Claudin18.2中低表達(dá)患者群體的臨床需求；

       其次，在SPOTLIGHT研究、GLOW研究中，患者的總生存期獲益差不超過3個月，獲益提升空間有限；

       Zolbetuximab對靶點(diǎn)的選擇性不足也導(dǎo)致了臨床較高的安全性風(fēng)險(xiǎn)，兩項(xiàng)三期研究大于等于3級的TEAEs均超過69%，這也給后來者留下了更多的優(yōu)化空間。

       CLDN18.2國產(chǎn)靶向藥物百花齊放

       在國內(nèi)，CLDN18.2靶向藥物管線研發(fā)可謂是百花齊放，藥物種類包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T等。論進(jìn)度來看，CLDN18.2單抗走在最前列，而CLDN18.2 ADC則是緊隨其后。

       單抗方面，創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001最為吸晴，在于其開展了聯(lián)合O藥及化療一線治療HER2陰性、CLDN18.2表達(dá)胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的全球三期臨床TranStar 301。從TST001在2023 ASCO公布的聯(lián)合CAPOX一線治療最新數(shù)據(jù)看，64名患者入組并接受TST001治療，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為9.9個月，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為9.5個月。

       該試驗(yàn)的看點(diǎn)在于：1）該研究入組人群不局限于CLDN18.2高表達(dá)人群，其對CLDN18.2陽性定義尺度較寬（其定義涵蓋55%的胃癌患者），不同表達(dá)人群均展現(xiàn)獲益；2）其聯(lián)合CAPOX的療效數(shù)據(jù)展現(xiàn)出相較于Zolbetuximab同類更優(yōu)的潛力（mPFS 9.5月 vs 8.21月，僅供參考）。

       另外單抗值得注意的還有奧賽康的ASKB589（處于國內(nèi)臨床三期），最新公布的I/II期數(shù)據(jù)顯示：在24例接受≥6mg/kg劑量的CLDN18.2中高表達(dá)的胃癌或胃食管交界處腺癌患者中，客觀緩解率（cORR）為79.2%，疾病控制率（DCR）達(dá)95.8%，療效呈劑量依賴。更值得注意的是，該試驗(yàn)中不良事件大多為1-2級以及與化療相關(guān)的毒性，其安全性潛力令人眼前一亮。

       國產(chǎn)CLDN18.2 ADC的進(jìn)展之快令投資者稱道，目前已有四款藥物進(jìn)入三期臨床，包括信達(dá)生物的IBI343、康諾亞的CMG901、禮新醫(yī)藥的LM-302和恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1904。

       上述幾款CLDN18.2 ADC三期適應(yīng)癥與CLDN18.2單抗主攻一線治療陣地存在差異，CLDN18.2 ADC主要針對二線及二線以上的晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌患者，部分分子在早期數(shù)據(jù)已經(jīng)展現(xiàn)出不俗的潛力：

       1）康諾亞的CMG901治療93例二線及以上的CLDN18.2高表達(dá)胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者一期數(shù)據(jù)，mPFS為4.8個月，mOS為11.8個月；

       2）信達(dá)生物IBI343在CLDN18.2高表達(dá)胃或胃食管交界處腺癌也展現(xiàn)出出色療效，一期研究中6mg/kg劑量組的30名患者，ORR為36.7%，mPFS長達(dá)6.8個月。

       3）禮新生物的LM-302在治療36名二線及以上胃或胃食管交界處腺癌患者的I/II期數(shù)據(jù)顯示，ORR為30.6%，DCR為75.0%，mPFS為7.16個月。

       除外CLDN18.2單抗和CLDN18.2 ADC這兩種藥物形式外，國內(nèi)雙抗、CAR-T同樣前途光明，包括信達(dá)生物的IBI-389、天境生物的ABL111、科濟(jì)生物CT041等公布了早期積極數(shù)據(jù)。

       結(jié)語：過去缺乏有效的創(chuàng)新治療藥物，導(dǎo)致晚期胃癌患者生存期不長，大概率限制了胃癌藥物市場的擴(kuò)容。隨著安斯泰來Zolbetuximab率先沖關(guān)，相信將會有更多的創(chuàng)新靶向藥物迎來突破，而中國作為消化道癌癥高發(fā)的國家，顯然是誕生相關(guān)重磅品種和彈性Biotech公司溫床。