靶向蛋白降解（TPD）利用細(xì)胞自身的降解機(jī)制（包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、內(nèi)溶酶體途徑和細(xì)胞自噬途徑）來(lái)選擇性去除目標(biāo)蛋白，已成為一種新興治療策略，TPD為傳統(tǒng)藥物的不可成藥靶點(diǎn)帶來(lái)了巨大希望。例如，目前已有十多項(xiàng)基于蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）的藥物進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，用于治療癌癥等疾病。
然而，目前已開發(fā)的各種靶向蛋白降解（TPD）工具在靶向任何新的目標(biāo)蛋白時(shí)，都需要針對(duì)不同疾病和細(xì)胞類型進(jìn)行繁瑣的個(gè)案設(shè)計(jì)，尤其是針對(duì)細(xì)胞外蛋白靶點(diǎn)。因此，我們需要一種通用的、簡(jiǎn)單的TPD工具設(shè)計(jì)策略，以避免上述復(fù)雜的設(shè)計(jì)要求。
2024年10月28日，河南大學(xué)師冰洋教授、鄭蒙教授、哥倫比亞大學(xué)梁錦榮教授團(tuán)隊(duì)（劉洋、劉潤(rùn)涵為論文共同第一作者）合作，在Nature子刊 Nature Nanotechnology 上發(fā)表了題為：Targeted protein degradation via cellular trafficking of nanoparticles 的研究論文（該研究于2022年9月在預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv上線）。
該研究發(fā)現(xiàn)，配體修飾的納米顆粒（NP）在細(xì)胞運(yùn)輸過(guò)程中會(huì)自發(fā)啟動(dòng)靶向蛋白降解，而無(wú)需特殊的細(xì)胞內(nèi)吞和降解途徑引導(dǎo)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，進(jìn)而提出了基于納米顆粒的靶向蛋白降解（TPD-NP）的通用策略，由于其優(yōu)越的結(jié)構(gòu)靈活性、合成實(shí)用性和效力，這一策略有望徹底改變當(dāng)前的TPD工具開發(fā)前景，并拓寬納米藥物的應(yīng)用范圍。
在過(guò)去的二十年里，各種TPD平臺(tái)吸引了大量研究興趣，這些開創(chuàng)性研究突出了靶向不可成藥蛋白的潛力，然而，這些TPD平臺(tái)大多是為靶向定位于細(xì)胞質(zhì)中蛋白靶點(diǎn)而設(shè)計(jì)的。實(shí)現(xiàn)細(xì)胞外蛋白的靶向降解的TPD工具需要以下組成部分：
1、劫持目標(biāo)蛋白的特異性結(jié)合劑
2、目標(biāo)蛋白內(nèi)化的細(xì)胞穿透配體
3、可將目標(biāo)蛋白復(fù)合物靶向到蛋白質(zhì)回收機(jī)制以降解的基序
然而，應(yīng)用上述TPD策略來(lái)靶向任何新的目標(biāo)蛋白，需要針對(duì)不同的疾病和細(xì)胞類型進(jìn)行繁瑣的個(gè)案設(shè)計(jì)。因此，需要一種通用的、簡(jiǎn)單的TPD工具設(shè)計(jì)策略，以避免上述復(fù)雜的設(shè)計(jì)要求。
生物相容性納米顆粒（Nanoparticle，NP）已在臨床實(shí)踐中用于遞送藥物，從Doxil（脂質(zhì)體遞送的化療藥物阿霉素）和Abraxane（白蛋白紫杉醇）等開創(chuàng)性案例，到最近的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的mRNA新冠疫苗。
這些納米顆粒的結(jié)構(gòu)靈活性和易于表面修飾是開發(fā)多功能TPD工具的誘人性質(zhì)。
更重要的是，經(jīng)過(guò)工程改造的納米顆?？梢栽诮o藥后通過(guò)多個(gè)內(nèi)吞過(guò)程被攝取進(jìn)入細(xì)胞，而不需要細(xì)胞類型特異性受體來(lái)促進(jìn)其轉(zhuǎn)運(yùn)。在內(nèi)吞后，納米顆粒被轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)體成熟過(guò)程中，并被回收，或最終包含納米顆粒的內(nèi)體與溶酶體融合，這不需要特異性受體來(lái)促進(jìn)其進(jìn)入細(xì)胞和靶向溶酶體。此外，納米顆粒還具有高表面修飾的潛力。
所有這些優(yōu)點(diǎn)表明，工程化納米顆粒有潛力繞過(guò)當(dāng)前TDP工具面臨的所有障礙。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到納米顆粒（NP）可以介導(dǎo)結(jié)合蛋白特異性的受體非依賴性內(nèi)化，進(jìn)而提出了一種基于納米顆粒的靶向蛋白降解（TPD-NP）的通用策略，用于設(shè)計(jì)和開發(fā)有效的TPD工具以實(shí)現(xiàn)胞外目標(biāo)蛋白降解。
首先，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了TPD-NP策略的可行性，他們選擇了PEG-DSPE作為目標(biāo)蛋白結(jié)合連接子，因?yàn)镻EG-DSPE具有高度的生物相容性，并且已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于藥物遞送?？紤]到抗體對(duì)目標(biāo)蛋白的高親和力以及抗體-藥物構(gòu)建體在臨床上被廣泛接受，因此選擇抗體作為目標(biāo)蛋白結(jié)合劑。PLGA是研究最廣泛的FDA批準(zhǔn)的治療性聚合物載體，使用PLGA與抗體-PEG-DSPE進(jìn)行組裝。結(jié)果顯示，使用靶向EGFR的尼妥珠單抗（Nimotuzumab，NTZ）的NTZ-NP，成功靶向降解了細(xì)胞膜蛋白EGFR。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了TPD-NP策略對(duì)PD-1、PD-L1、HER2等多種蛋白的有效降解。此外，除了抗體，還可以使用多肽來(lái)結(jié)合目標(biāo)蛋白。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了該策略中納米顆粒的靈活性，脂質(zhì)體、外泌體、仿生納米顆粒、金納米顆粒等均可用于構(gòu)建TPD-NP，并實(shí)現(xiàn)了對(duì)EGFR蛋白的有效降解。
研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步解析了TPD-NP靶向蛋白降解的機(jī)制，具體來(lái)說(shuō)，TPD-NP主要通過(guò)網(wǎng)格蛋白和小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞，而非依賴巨胞飲機(jī)制。進(jìn)入細(xì)胞后，TPD-NP通過(guò)自噬溶酶體（Autolysosome）途徑降解目標(biāo)蛋白，而非蛋白酶體途徑。
最后，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了TPD-NP體內(nèi)的效果，靶向EGFR的NTZ-NP成功降低了人三陰性乳腺癌小鼠模型和人膠質(zhì)瘤小鼠模型體內(nèi)的EGFR蛋白水平，并顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)生存期、提高了存活率。從而提供了細(xì)胞外TPD平臺(tái)介導(dǎo)實(shí)體瘤中蛋白質(zhì)降解的第一個(gè)直接證據(jù)。
總的來(lái)說(shuō)，該研究表明利用配體修飾的納米顆粒運(yùn)輸足以劫持細(xì)胞外的目標(biāo)蛋白并將其靶向轉(zhuǎn)運(yùn)到自噬溶酶體，從而實(shí)現(xiàn)蛋白靶向降解，進(jìn)而提出了基于納米顆粒的靶向蛋白降解（TPD-NP）通用策略，用于設(shè)計(jì)和開發(fā)有效的TPD工具，以實(shí)現(xiàn)胞外目標(biāo)蛋白降解。由于其優(yōu)越的結(jié)構(gòu)靈活性、合成實(shí)用性和效力，這一策略有望徹底改變當(dāng)前的TPD工具開發(fā)前景，并拓寬納米藥物的應(yīng)用范圍。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01801-3
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
