肺癌是人類“頭號殺手”，而在肺癌的諸多類型中，小細(xì)胞肺癌（SCLC）又是預(yù)后最差的。

       之所以SCLC預(yù)后很差，主要是由兩點(diǎn)原因造成的：生長速度快、惡性程度高。SCLC生長速度極快，如果檢查不及時，就很容貽誤病情；同時SCLC惡性度高，對癌腫周圍組織及重要血管極易侵犯。這就導(dǎo)致大多數(shù)SCLC患者確診時都已經(jīng)處于廣泛期（擴(kuò)散到身體其他部位的侵襲性類型），甚至約 50% 的患者將發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

       SCLC的預(yù)后到底有多差呢？患者的5年總生存率僅為 5%～10%，廣泛期SCLC(ES-SCLC)患者的中位OS范圍僅為12個月左右。雖然SCLC在肺癌總占比并不高，約為15%，但其背后卻影響的是全球37.2萬名患者的生命。冷冰冰的數(shù)字，透露出患者對SCLC新療法的迫切，現(xiàn)有療法存在極大的未滿足需求。

       暗夜長空中，透露出一股暖光。在10月24日巴塞羅那舉行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大會上，再鼎醫(yī)藥以全體會議口頭報(bào)告的形式，公布了正在進(jìn)行的ZL-1310全球1a期臨床研究數(shù)據(jù)，在復(fù)發(fā)的廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中，ZL-1310在所有測試劑量水平的客觀緩解率（ORR）達(dá)74%。

       盡管ZL-1310僅處于臨床早期，但74%的ORR還是明顯超過唯一獲批二線靶向療法Tarlatamab 40%的ORR數(shù)據(jù)。這是SCLC領(lǐng)域一次新的突破，只要后續(xù)ZL-1310進(jìn)展順利，那么它極有可能成為SCLC的核心療法，甚至有望與PD-1聯(lián)用成為SCLC的一線療法。

       一場顛覆，或在悄然發(fā)生。

       遠(yuǎn)未滿足的SCLC需求

       依據(jù)腫瘤進(jìn)展情況，SCLC共可分為兩大類：局限期SCLC（LS-SCLC）和廣泛期SCLC（ES-SCLC）。LS-SCLC，指病變限于一側(cè)胸腔，且能被納入一個放射治療野內(nèi)，對應(yīng)TNM分期I-III期；ES-SCLC，指病變超過一側(cè)胸腔，且包括惡性胸腔和心包積液或血行轉(zhuǎn)移，對應(yīng)TNM分期IV期。

       由于SCLC發(fā)展速度快，因此約三分之二被診斷出來患者都處于ES-SCLC，已經(jīng)不能通過手術(shù)切除治療，唯有通過藥物進(jìn)行治療。一直以來，放化療都是SCLC患者的一線療法，但由于不久就會產(chǎn)生耐藥，因此很快就進(jìn)入二線治療，尤其是ES-SCLC患者。

       對于ES-SCLC患者而言，2018年至2020年絕 對是喜出望外的三年。在那三年中，四大PD-（L）1抑制劑O藥（Opdivo）、K藥（Keytruda）、T藥（Tecentriq）、I藥（Imfinzi）先后獲批ES-SCLC適應(yīng)癥，PD-1藥物聯(lián)合化療顯示出接近70%的高應(yīng)答率，這讓深陷黑暗的患者看到了未來的希望。雖然后來O藥、K藥相繼被撤回ES-SCLC適應(yīng)癥，可T藥、I藥依然是一線療法。

       然而，這種高應(yīng)答率卻是建立在安全隱患之上的，超過 70% 的患者會出現(xiàn) 3 級或更高級別的治療相關(guān)不良事件。而且即使出現(xiàn)應(yīng)答，可應(yīng)答時間仍相對較短，僅能維持4～5個月，這顯然是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。當(dāng)患者PD-1抑制劑耐藥后，可選的有效二線療法也并不多，這是ES-SCLC預(yù)后差的直接原因。

圖：SCLC治療方案一覽，來源：錦緞研究院

       迫于ES-SCLC二線療法急切的需求，F(xiàn)DA在今年5月通過加速審批的方式批準(zhǔn)安進(jìn)Tarlatamab上市，用于在鉑類化療后疾病進(jìn)展的ES-SCLC患者。Tarlatamab是一種靶向DLL3和CD3的雙特異性 T 細(xì)胞接合器（BiTE）抗體的免疫療法，可結(jié)合癌細(xì)胞上的 DLL3 和 T 細(xì)胞上的 CD3，將 T 細(xì)胞募集到小細(xì)胞肺癌細(xì)胞附近，激活T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。

       之所以Tarlatamab能消滅癌細(xì)胞，主要是因?yàn)闇?zhǔn)確地找到了DLL3靶點(diǎn)。DLL3是一種在SCLC細(xì)胞表面存在的蛋白，其作用是抑制Notch信號，通常它會只表達(dá)于細(xì)胞內(nèi)部，但在SCLC表面會出現(xiàn)異常表達(dá)，近90%的SCLC細(xì)胞都會存在DLL3異常表達(dá)，而正常細(xì)胞則不會。這也使得DLL3成為攻克SCLC的絕 佳靶點(diǎn)。

       盡管Tarlatamab的上市填補(bǔ)了ES-SCLC二線療法缺少靶向藥的空白，讓患者有了更好的選擇，但無論療效、安全性，還是給藥方式，Tarlatamab與ES-SCLC的最終答案依然有明顯的差距。Tarlatamab的客觀緩解率（ORR）為40%，即有40%的患者腫瘤顯著縮小或完全消失，這雖然解決了一些問題，卻顯然難稱完 美。再加上Tarlatamab的副作用問題很大，3級及以上TEAE高達(dá)近60%，49%的患者發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），7%發(fā)生了免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性（ICANs）。為了降低副作用，Tarlatamab只能選擇遞增劑量給藥，不僅需要注意輸注時間和輸注速率，而且需要特定的輸注泵。

       對于ES-SCLC患者而言，Tarlatamab固然解決了一定的問題，但仍有極大的可提升空間，需要更多優(yōu)秀藥物來進(jìn)一步解決問題。

       “潛力新星”ZL-1310

       不同于Tarlatamab的T細(xì)胞接合療法，ZL-1310是一款針對DLL3靶點(diǎn)的ADC藥物，且是進(jìn)度最快并有臨床數(shù)據(jù)讀出的在研DLL3-ADC管線。根據(jù)再鼎醫(yī)藥讀出的1a部分單藥治療劑量遞增研究的數(shù)據(jù)，ZL-1310可謂是全方位地對Tarlatamab的缺點(diǎn)進(jìn)行了“彌補(bǔ)。”

       ZL-1310研究對象為接受含鉑方案治療的復(fù)發(fā)性廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，于今年 1 月啟動臨床研究。目前這項(xiàng)研究仍在進(jìn)行中。截至 2024 年10月11日，共有25名患者接受 ZL-1310 4個劑量水平的給藥。

       結(jié)果顯示，ZL-1310的ORR數(shù)據(jù)高達(dá)74% (14/19)，其中腦轉(zhuǎn)移患者中ORR為100% (6/6)。與之相對，Tarlatamab Ⅱ期臨床總體的ORR數(shù)據(jù)僅為40%，盡管這已經(jīng)是一個巨大的突破。此外，ZL-1310的數(shù)據(jù)還包括了1位接受Tarlatamab治療后進(jìn)展的患者，其腫瘤縮小了67%，這充分證明了ZL-1310是有可能填補(bǔ)Tarlatamab留下的空白。

       尤為值得注意的是，ZL-1310對于腦轉(zhuǎn)移患者的100%ORR的驚人療效。約50%的SCLC患者都會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，且腦轉(zhuǎn)移后只能通過放療治療，預(yù)后極差。當(dāng)時Tarlatamab正是因?yàn)閷δX轉(zhuǎn)移患者有效，被外界視為亮點(diǎn)。根據(jù)2024年度的ASCO會議報(bào)道的DeLLphi-301研究亞組分析，Tarlatamab對腦轉(zhuǎn)移患者 (n=23) 的客觀有效率為52%，中位無進(jìn)展時間為6.7個月，中位總生存為14.3個月。如此看，ZL-1310的表現(xiàn)更讓人興奮。

圖：ZL-1310與Tarlatamab臨床數(shù)據(jù)對比，來源：錦緞研究院

       安全性數(shù)據(jù)方面，ZL-1310同樣展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。在ZL-1310研究中大多數(shù)治療相關(guān)不良事件為1級或2級，僅有20% (5/25) 發(fā)生了3級及以上TEAE事件，明顯低于Tarlatamab的60%。同時，沒有患者因TEAE而終止治療。

       坐擁療效與安全性的雙重優(yōu)勢，ZL-1310早期數(shù)據(jù)均全面優(yōu)于Tarlatamab，已經(jīng)透露出成為行業(yè)主流藥物的潛質(zhì)。

       其實(shí)，再鼎醫(yī)藥在DLL3-ADC領(lǐng)域并不屬于摸著石頭過河，而是借鑒了此前Rova-T的經(jīng)驗(yàn)。在2016年的時候，艾伯維曾以58億美元的價格收購了Stemcentrx公司，并獲得了以DLL3為靶點(diǎn)的ADC藥物Rova-T。雖然Rova-T的Ⅰ期臨床ORR數(shù)據(jù)只有44%，但足以在當(dāng)時引起轟動，這也是為何花巨資收購的原因。不過Rova-T最終因PBD毒素毒性過高，而被迫終止研發(fā)。

       此次再鼎醫(yī)藥ZL-1310并沒有采用PBD毒素，而是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，其毒性相比PBD更為可控，“大魔王”Enhertu（DS8201）就是使用的這種毒素。

       充分吸取前者的經(jīng)驗(yàn)，這也是為何ZL-1310能夠取得如此耀眼早期數(shù)據(jù)的原因。

       大藥企的“應(yīng)許之地”

       SCLC是一個潛在的百億級市場。

       2022年全球SCLC市場規(guī)模為46億美元，這還是在并沒有針對性靶向藥物獲批情況下取得的數(shù)據(jù)，隨著靶向藥物的陸續(xù)獲批，SCLC全球市場規(guī)模有望在2031年增至129億美元，并極有可能誕生百億美元級別的“藥王”產(chǎn)品。

       從艾伯維豪擲58億美金收購Rova-T，可以看出MNC對于DLL3靶點(diǎn)的重視程度。雖然Rova-T最終以失敗告終，但這卻并沒有降低MNC對于DLL3靶點(diǎn)的熱情。

       去年11月，諾華以1億美元首付款，10.1億美元里程碑款的價格，從傳奇生物引進(jìn)了靶向DLL3的CAR-T療法；今年1月，默沙東以6.8億美元收購了Harpoon Therapeutics，獲得了其DLL3/CD3/Albumin三特異性抗體。尤其在Tarlatamab成功上市后，驗(yàn)證了DLL3靶點(diǎn)的可行性后，MNC對其的關(guān)注度或?qū)⑦M(jìn)一步升溫。

       從這一點(diǎn)看，ZL-1310優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)簡直太關(guān)鍵了，它不僅展現(xiàn)出“best in class”的潛力，而且也向市場證明了再鼎的研發(fā)能力。在ZL-1310數(shù)據(jù)公布后，再鼎醫(yī)藥股價次日大漲15%，已經(jīng)足以說明市場對于這款產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的認(rèn)可程度。

       過往幾年中，中國最受關(guān)注的藥企非科倫博泰和百利天恒莫屬，因?yàn)樗鼈冊谒幬锶栽谂R床中的時候，就授出了天價BD交易。能夠授出天價BD交易的關(guān)鍵，正在于早期臨床數(shù)據(jù)之上，這也是MNC愿意買單的關(guān)鍵?；贛NC對于DLL3靶點(diǎn)的重視程度，DLL3靶點(diǎn)極有可能成為MNC的“應(yīng)許之地”。

       再鼎醫(yī)藥擁有ZL-1310的全球獨(dú)家權(quán)益，而ZL-1310優(yōu)秀的臨床數(shù)無疑為再鼎提升了極高的預(yù)期。特別是對于DLL3這樣的新興靶點(diǎn)而言，其擁有極大的爆發(fā)潛力，這個靶點(diǎn)是有機(jī)會誕生“藥王”級藥物的。

       ZL-1310的優(yōu)秀臨床數(shù)據(jù)就是一個好的開始，證明它不僅擁有替代Tarlatamab成為ES-SCLC主流二線療法的潛力，更因優(yōu)秀的安全性數(shù)據(jù)而具備與PD-1抑制劑聯(lián)用成為ES-SCLC一線療法的機(jī)會。

       以戰(zhàn)略維度分析，ZL-1310對于再鼎醫(yī)藥而言，更是一次戰(zhàn)略升維。

       一直以來，再鼎醫(yī)藥的核心戰(zhàn)場都是國內(nèi)市場，這確實(shí)歸納出再鼎醫(yī)藥國內(nèi)運(yùn)營能力強(qiáng)的優(yōu)勢，但其實(shí)也忽略了再鼎醫(yī)藥的全球化運(yùn)營能力。ZL-1310與其他產(chǎn)品最大的不同在于，其他產(chǎn)品主要做的是中國患者入組，而ZL-1310從一開始就進(jìn)行了中美雙報(bào)，甚至美國入組時間比中國更早。通過ZL-1310優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，再鼎醫(yī)藥固有印象有望被擊碎，市場或?qū)⒅匦抡J(rèn)識再鼎醫(yī)藥的核心價值。

       透過現(xiàn)象看本質(zhì)，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)逐漸“化繭成蝶”。艾加莫德的爆發(fā)是再鼎醫(yī)藥業(yè)績?nèi)孓D(zhuǎn)向的拐點(diǎn)，而ZL-1310炸裂的數(shù)據(jù)則再次將再鼎醫(yī)藥戰(zhàn)略價值大幅提升。再鼎醫(yī)藥，已經(jīng)具備全球化開展臨床的能力，未來必將持續(xù)布局更多優(yōu)質(zhì)管線，投資者是時候再次重新評估再鼎的價值了。