GLP-1+CD3新組合，協(xié)同改善肝臟穩(wěn)態(tài)！有望在肥胖和代謝并發(fā)癥治療中發(fā)揮益處

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作者：凱萊英醫(yī)藥來源：凱萊英藥聞

2024-10-31

2024年10月30日，Tiziana Life Sciences宣布，公司開發(fā)的鼻內(nèi)給藥抗 CD3 單克隆抗體foralumab，在與胰高血糖素樣肽1（GLP-1）激動劑司美格魯肽聯(lián)用的相關(guān)試驗中，展現(xiàn)出可改善肝臟穩(wěn)態(tài)并減少飲食誘導(dǎo)性肥胖 (DIO) 模型中的炎癥的潛。

2024年10月30日，Tiziana Life Sciences宣布，公司開發(fā)的鼻內(nèi)給藥抗 CD3 單克隆抗體foralumab，在與胰高血糖素樣肽1（GLP-1）激動劑司美格魯肽（semaglutide）聯(lián)用的相關(guān)試驗中，展現(xiàn)出可改善肝臟穩(wěn)態(tài)并減少飲食誘導(dǎo)性肥胖 (DIO) 模型中的炎癥的潛力，為抗肥胖相關(guān)炎癥以及肝臟炎癥和功能障礙提供了一種潛在的新治療選擇。

Tiziana Life Sciences計劃將這些有希望的臨床前發(fā)現(xiàn)推進(jìn)至臨床階段。

關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)

最新研究顯示，將foralumab與司美格魯肽聯(lián)用，在飲食誘導(dǎo)性肥胖的臨床前模型中表現(xiàn)出促進(jìn)肝臟穩(wěn)態(tài)的協(xié)同作用；此外，顯著降低了炎癥標(biāo)志物，這是肥胖相關(guān)代謝紊亂的關(guān)鍵因素。

具體來看，將高脂食物（“HFD”）喂養(yǎng)的老鼠，導(dǎo)致飲食誘導(dǎo)性肥胖；后采用foralumab+司美格魯肽的聯(lián)合治療，肝臟看起來更像瘦鼠，呈深色且較小的健康狀態(tài)。而單獨服用低劑量或高劑量司美格魯肽的HFD小鼠，其脂肪肝增大，與HFD對照組更為相似。

公司認(rèn)為，這項研究表明，該療法具有雙重功效，既能控制肥胖，又能預(yù)防與肥胖相關(guān)的炎癥。

關(guān)于Foralumab

Foralumab 是一種完全人源抗CD3 單克隆抗體，通過與 T 細(xì)胞受體結(jié)合并通過調(diào)節(jié) T 細(xì)胞功能來抑制炎癥，從而抑制多個免疫細(xì)胞亞群中的效應(yīng)子特征。該藥物采用鼻腔局部給藥，毒性小，目前公司針對該藥物在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)領(lǐng)域進(jìn)行開發(fā)。

2024 年 6 月，foralumab獲美國食品藥品管理局（FDA）的快速通道認(rèn)定，用于治療非活動性繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥。目前正在進(jìn)行的一項 2a 期隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、劑量范圍試驗，試驗對象為非活動性繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（MS）患者；此前對MS人群開展的I期試驗，通過步態(tài)穩(wěn)定性和耐力測量，顯示出行走改善，并在擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）中表現(xiàn)出顯著的臨床改善。

關(guān)于CD3藥物

CD3蛋白是免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵的分子之一，參與激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+初始T細(xì)胞)和T輔助細(xì)胞(CD4+初始T細(xì)胞)，負(fù)責(zé)監(jiān)測和抵御體內(nèi)的感染和異常細(xì)胞。CD3由四條不同的鏈組成:包括CD3δ、CD3ε、CD3γ和CD3ζ。CD3δ/CD3ε、CD3γ/CD3ε和CD3ζ可通過TCR的α/β鏈形成TCR- CD3復(fù)合物，在T淋巴細(xì)胞中產(chǎn)生激活傳導(dǎo)信號。

CD3蛋白不僅在T細(xì)胞的激活中發(fā)揮作用，還參與調(diào)控免疫反應(yīng)的強度和持續(xù)時間。一旦抗原被清除，CD3蛋白通過負(fù)反饋機制幫助維持免疫系統(tǒng)的平衡，防止過度激活引發(fā)自身免疫疾病等問題。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在代謝領(lǐng)域布局的CD3藥物僅有三款，除foralumab外，替利珠單抗已于2022年11月獲FDA批準(zhǔn)延遲2 期T1D成人患者和8 歲及以上兒童患者的3 期T1D的發(fā)病，成為第一種可預(yù)防/延緩特定人群發(fā)展為臨床T1D（3 期T1D）的療法，該藥物是賽諾菲以29 億美元收購Provention Bio獲得。另一款為GSK的otelixizumab（奧昔珠單抗）。

關(guān)于代謝并發(fā)癥

肥胖是一種慢性、復(fù)發(fā)性和進(jìn)行性疾病，是多種并發(fā)癥的公認(rèn)危險因素。

超重/肥胖參與者中最常見的并發(fā)癥是脂肪肝、前驅(qū)糖尿病、血脂異常和高血壓，BMI 越高，并發(fā)癥越多。因此有必要采取保健干預(yù)措施，以預(yù)防和管理超重和肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展。