2005年的時(shí)候，中國(guó)制藥行業(yè)還沒(méi)有創(chuàng)新藥的概念，但就是在那樣一個(gè)懵懂環(huán)境中，卻誕生出了中國(guó)首 個(gè)全人源抗體類(lèi)藥物——益賽普。當(dāng)時(shí)化藥技術(shù)仍不成熟，生物藥研發(fā)更是一窮二白，但中信國(guó)?。ㄈ鷩?guó)健前身）愣是成功將益賽普研發(fā)出來(lái)，先進(jìn)程度堪稱(chēng)降維打擊。

       在此后二十年時(shí)間中，益賽普確實(shí)成為了國(guó)內(nèi)爆款藥物，但中信國(guó)健卻并未成為一家成功的生物制藥公司。在連續(xù)經(jīng)歷內(nèi)部爭(zhēng)斗、IPO失敗，股權(quán)更替后，中信國(guó)健最終在2020年才以三生國(guó)健的名聲登陸資本市場(chǎng)，早已沒(méi)有了當(dāng)初的光芒。

       三生國(guó)健的臉上寫(xiě)滿(mǎn)了滄桑，它本應(yīng)是中國(guó)創(chuàng)新藥的弄潮兒，可如今其業(yè)績(jī)卻依然要靠著當(dāng)年的益賽普苦苦支撐。為了改變現(xiàn)狀，三生國(guó)健在2023年進(jìn)行了全面的管線(xiàn)重組，將所有的腫瘤管線(xiàn)剝離，全力聚焦自免領(lǐng)域研發(fā)。

       “豪賭”自免領(lǐng)域后，三生國(guó)健還能重現(xiàn)當(dāng)年的輝煌嗎？

       落寞二十載

       中信國(guó)健的歷史要追溯到2002年，由中信集團(tuán)和上海蘭生國(guó)健藥業(yè)共同投資成立。僅成立三年，中信國(guó)健便推出了重磅產(chǎn)品益賽普。

       作為國(guó)內(nèi)最早上市的TNF-α抑制劑，益賽普雖是輝瑞恩利（依那西普）的生物類(lèi)似藥，但卻擁有極為明顯的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。與益賽普2005年上市相比，西安楊森的類(lèi)克2007年才在國(guó)內(nèi)上市，此時(shí)益賽普已經(jīng)取得了近億元的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)；修美樂(lè)和恩利更是在2010年才登陸國(guó)內(nèi)，此時(shí)益賽普的銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到4億元。

       益賽普前后共獲批類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病三個(gè)適應(yīng)證。尤其是作為中國(guó)風(fēng)濕病領(lǐng)域第一個(gè)上市的生物制劑，大幅提升了益賽普的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。一時(shí)之間，中信國(guó)健在國(guó)產(chǎn)高端生物制藥企業(yè)的光環(huán)下風(fēng)光無(wú)二。

       本以為王 者開(kāi)局之后，中信國(guó)健會(huì)是一路高歌，誰(shuí)知道此后的劇情卻是高開(kāi)低走，甚至陷入混沌。

       在益賽普大賣(mài)特賣(mài)的同時(shí)，中信國(guó)健內(nèi)部卻消耗不斷，高層人事變動(dòng)頻繁。最終導(dǎo)致2010年技術(shù)研發(fā)“靈魂人物”郭亞軍帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)出走，加盟邁博太科。

       對(duì)于技術(shù)骨干出走，中信國(guó)健CEO王俊林雖然嘴上表示：“公司有三個(gè)用于治療乳腺癌、淋巴癌、關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)品即將上市。中信國(guó)健將每年保持著20%～30%的增長(zhǎng)速度。”但實(shí)際上，中信國(guó)健下一個(gè)產(chǎn)品問(wèn)世，又經(jīng)歷了9年的時(shí)間。而那時(shí)，中信國(guó)健也早已改換門(mén)庭。

       2013年，中信國(guó)健謀求IPO失敗之后，轉(zhuǎn)而尋求出售。此時(shí)，老牌制藥公司三生制藥看中了中信國(guó)健，通過(guò)多次收購(gòu)的方式，將持股比例增加至97.78%，這一過(guò)程耗時(shí)兩年，耗資超過(guò)64億元。從此，三生國(guó)健正式誕生。

       三生制藥入駐后，明顯加強(qiáng)了研發(fā)上的重視。三年后的2019年，三生國(guó)健終于推出了自己的第二款產(chǎn)品健尼哌，這時(shí)距離第一款產(chǎn)品推出的時(shí)間跨度已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)15年。2020年，三生國(guó)健又很快推出賽普汀，成為首 個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)HER-2單抗。

       研發(fā)上的不斷結(jié)果，讓三生國(guó)健看起來(lái)似乎擺脫了以往吃老本的形象，向著有利的方向前進(jìn)。在這種市場(chǎng)認(rèn)知的帶動(dòng)下，2020年7月22日，三生國(guó)健成功在上交所科創(chuàng)板上市，發(fā)行價(jià)為28.18元，上市首日就暴漲超過(guò)57元，次日又創(chuàng)下57.28元的新高。

       然而，這也成為三生國(guó)健又一個(gè)開(kāi)局即巔峰的歷史畫(huà)面。自此之后，三生國(guó)健的股價(jià)一路向下，上市三個(gè)月后就跌破發(fā)行價(jià)，至2022年更是跌至11.9元的歷史新低，即使到目前它的股價(jià)也未恢復(fù)至發(fā)行價(jià)水平。

圖：三生國(guó)健股價(jià)走勢(shì)，來(lái)源：雪球

       我們不能說(shuō)三生國(guó)健不努力，只不過(guò)在過(guò)去的二十多年里，頻繁的內(nèi)耗以及執(zhí)著于資本游戲，成了三生國(guó)健的阿喀琉斯之踵。大好發(fā)展時(shí)機(jī)被統(tǒng)統(tǒng)揮霍之后，重磅藥品紅利吃盡而孤掌難鳴時(shí)，狼狽不堪也就無(wú)可避免了。

       “大單品”紅利消退

       “大單品”紅利不可能吃一輩子，即使強(qiáng)如修美樂(lè)，也有紅利消退的一天，更何況益賽普。

       在過(guò)去近二十年時(shí)間中，益賽普撐起了三生國(guó)健的全部預(yù)期。憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)和顯著的臨床效果，益賽普2005年上市之后，迅速走出了一條漂亮的上行曲線(xiàn)。這種增長(zhǎng)趨勢(shì)一直延續(xù)到2019年，當(dāng)年益賽普創(chuàng)下了11.44億元的銷(xiāo)售巔峰。

       人無(wú)千日好，花無(wú)百日紅。隨著TNF-α靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的增多，益賽普逐漸開(kāi)始遭遇銷(xiāo)售阻力。尤其是修美樂(lè)、類(lèi)克等海外競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手在2019年被納入醫(yī)保目錄后，直接對(duì)益賽普營(yíng)收造成了嚴(yán)重沖擊，當(dāng)年益賽普收入迅速斷崖式下降46.15%，營(yíng)業(yè)收入僅有6.16億元。

圖：益賽普營(yíng)收趨勢(shì)

       為了挽回頹勢(shì)，三生制藥在2020年10月主動(dòng)開(kāi)啟“價(jià)格戰(zhàn)”，益賽普收入在2021年短期提升至8.03億元，但在2022年又再次下降至5.31億元的新低。雖然這兩年，益賽普依靠預(yù)充針劑型取得營(yíng)收的再次上漲，但距離巔峰時(shí)期的數(shù)據(jù)依然將近腰斬。連番價(jià)格戰(zhàn)導(dǎo)致三生國(guó)健整體毛利率明顯下降，今年上半年公司整體毛利率為73.33%，同比下降2.31個(gè)百分點(diǎn)。

       更為關(guān)鍵的是，益賽普還面臨了集采風(fēng)險(xiǎn)，在廣東牽頭的區(qū)域聯(lián)盟集采中，益賽普降價(jià)約60%中標(biāo)。未來(lái)不排除更大范圍的集采發(fā)生，這將給三生國(guó)健帶來(lái)更大的業(yè)績(jī)壓力。益賽普之外，三生國(guó)健雖然還擁有兩款產(chǎn)品，但他們?nèi)匀辉诙唐趦?nèi)難以緩解公司遭遇的業(yè)績(jī)問(wèn)題。

       健尼哌是三生國(guó)健第二款上市的藥物，自2019年推出后取得了快速的增長(zhǎng)，可是由于市場(chǎng)規(guī)模限制，總體量一直不大。根據(jù)半年報(bào)顯示，2024年上半年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入47.8%的漲幅。測(cè)算下來(lái)，大約也僅在3000萬(wàn)的規(guī)模。

       對(duì)比之下，第三款上市產(chǎn)品賽普汀（伊尼妥單抗）吸金能力明顯更強(qiáng)。作為首 個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)HER-2單抗，賽普汀2021年收入6692萬(wàn)元，2022年收入1.59億元，同比增長(zhǎng)了138.13%。2023年收入2.26億元，增長(zhǎng)41.80%。2024年上半年已經(jīng)實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入1.6億元，同比增長(zhǎng)48.9%。

       不過(guò)賽普汀的問(wèn)題在于，它作為曲妥珠單抗的生物類(lèi)似藥，并沒(méi)有當(dāng)初益賽普那種先發(fā)優(yōu)勢(shì)，而是處于了后發(fā)追擊者的角色。比如2023年羅氏的曲妥珠單抗收入超過(guò)40億元，復(fù)宏漢霖的漢曲優(yōu)收入達(dá)26.44億元，幾乎都是賽普汀十?dāng)?shù)倍的體量。這也充分體現(xiàn)了三生國(guó)健在非自免領(lǐng)域商業(yè)化的孱弱。

       業(yè)績(jī)持續(xù)放緩的大背景下，三生國(guó)健選擇破釜沉舟，在2023年對(duì)自身管線(xiàn)進(jìn)行了一次徹底革新：將抗腫瘤項(xiàng)目重組抗EGFR人鼠嵌合單克隆抗體注射液（602項(xiàng)目）、重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液（609項(xiàng)目）、雙特異性抗體（705項(xiàng)目）、重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液（601A項(xiàng)目）及丹生醫(yī)藥雙特異性抗體（707 項(xiàng)目）獨(dú)家授予給沈陽(yáng)三生，并將重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液（304R）項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓給沈陽(yáng)三生。

       對(duì)于這一番操作，三生國(guó)健坦言：“專(zhuān)注于自身免疫病及炎癥領(lǐng)域，強(qiáng)化在自免疾病領(lǐng)域的核心競(jìng)爭(zhēng)力”。的確，與腫瘤賽道的內(nèi)卷相比，自免賽道依然沒(méi)有一個(gè)確定的龍頭，這或許正是三生國(guó)健“豪賭”自免的原因。

       仍是一個(gè)追趕者

       盡管三生國(guó)健極大的提升了自免管線(xiàn)的權(quán)重，但卻仍需扮演追趕者的角色。

       目前，三生國(guó)健正在推進(jìn)14條自免管線(xiàn)，多個(gè)大靶點(diǎn)領(lǐng)域均有覆蓋，其中更是有5條管線(xiàn)已進(jìn)入臨床III期，算得上是自免領(lǐng)域布局最全面的企業(yè)之一。全力梭 哈之下，氣勢(shì)已經(jīng)充足了，不過(guò)整體進(jìn)度難言一馬當(dāng)先。

       最典型的莫過(guò)于抗IL-17A靶點(diǎn)的608。今年8月三生國(guó)健宣布，608治療成人中重度斑塊狀銀屑病的關(guān)鍵注冊(cè)性Ⅲ期臨床研究成功，并即將遞交上市申請(qǐng)。

圖：IL-17A靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局，來(lái)源：錦緞研究院

       但彼時(shí)，已有多款國(guó)外研發(fā)的IL-17A單抗藥物獲得批準(zhǔn)，包括諾華的司庫(kù)奇尤單抗、禮來(lái)的依奇珠單抗、優(yōu)時(shí)比的比奇珠單抗。而且，恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗和智翔金泰的賽立奇單抗還在8月27日同日獲得了國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)上市，打破了國(guó)外藥企在IL-17A單抗領(lǐng)域的壟斷。

       這也意味著，按照三生國(guó)健608的進(jìn)度，在它上市時(shí)，前面已經(jīng)橫亙了國(guó)際和國(guó)內(nèi)的巨頭們組成的競(jìng)對(duì)隊(duì)伍，極有可能遭遇內(nèi)卷局面。

       類(lèi)似的情況還發(fā)生在611身上。9月12日，康諾亞司普奇拜單抗獲批上市，用于治療外用藥控制不佳或不適合外用藥治療的成人中重度特應(yīng)性皮炎，成為國(guó)產(chǎn)首 款獲批的IL-4R抗體藥物，也是全球第二款。而且，康諾亞是和石藥集團(tuán)進(jìn)行的合作，由石藥集團(tuán)進(jìn)行該藥物的商業(yè)化落地。還有其他企業(yè)的IL-4R類(lèi)藥物也在抓緊臨床中，這都將是未來(lái)三生國(guó)健的市場(chǎng)對(duì)手。

圖：IL-4R靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局，來(lái)源：錦緞研究院

       當(dāng)然，三生國(guó)健的管線(xiàn)布局中也有進(jìn)度領(lǐng)先的管線(xiàn)，如IL-5單抗的賽道。不過(guò)需要關(guān)注的是，長(zhǎng)效IL-5抗體研發(fā)如今也已經(jīng)如火如荼。10月14日，GSK宣布旗下第一款進(jìn)入III期階段的超長(zhǎng)效生物制劑Depemokimab治療慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的兩項(xiàng)III研究取得了積極結(jié)果。在國(guó)內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥長(zhǎng)效IL-5單抗SHR-1703 I期臨床試驗(yàn)也取得了積極數(shù)據(jù)，有望成為該賽道的Best-in-class藥物。這些增加了三生國(guó)健的不確定性。

       概括而論，三生國(guó)健“All in自免”讓公司戰(zhàn)略更加聚焦，但同時(shí)也依然需要面對(duì)極為慘烈的競(jìng)爭(zhēng)。國(guó)內(nèi)自免賽道中，確實(shí)需要誕生出一家巨頭，但這并非只是三生國(guó)健一家的目標(biāo)，康諾亞、荃信生物、智翔金泰也是這么看的。

       在這個(gè)群雄逐鹿的時(shí)代，付出全力做好每一次的研發(fā)，讓自己努力跟上第一梯隊(duì)，爭(zhēng)取分上一杯羹，將是自免賽道未來(lái)發(fā)展的主潮流。否則一旦進(jìn)度有所滯后，就很容易在一片混戰(zhàn)中，淪為炮灰。