三十余年來(lái)FDA未批準(zhǔn)一款藥物用于該適應(yīng)癥，MASH研發(fā)黑洞的稱號(hào)并不是說(shuō)說(shuō)而已。但最近Madrigal第三季度的財(cái)報(bào)開(kāi)始顛覆了眾人在該適應(yīng)癥上的“思想鋼印”：TGF-β受體激動(dòng)劑在MASH上大獲成功，并已經(jīng)在商業(yè)化上開(kāi)始超預(yù)期放量。

       而在隨后的研發(fā)管線之中，TGF-β，F(xiàn)GF21以及GLP-1靶點(diǎn)之間將陷入極其激烈的競(jìng)爭(zhēng)。近日，司美格魯肽在MASH適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)也得到了令投資者們滿意的結(jié)果。研發(fā)黑洞適應(yīng)癥，將會(huì)在不遠(yuǎn)的未來(lái)進(jìn)入神仙打架階段。

       為什么是研發(fā)黑洞

       MASH，即非酒精性脂肪性肝炎，兩個(gè)關(guān)鍵詞，非酒精性指的是該病發(fā)病并不是由于過(guò)度飲酒導(dǎo)致的肝臟損傷，脂肪性肝炎指的是肝內(nèi)脂肪沉積，在嚴(yán)重的情況造成了肝細(xì)胞損傷和炎癥。對(duì)于炎癥而言，往往機(jī)制和通路呈現(xiàn)網(wǎng)狀，調(diào)控極其復(fù)雜，往往在一個(gè)靶點(diǎn)上進(jìn)行“狙擊”，就會(huì)牽一發(fā)而動(dòng)全身，找對(duì)基礎(chǔ)機(jī)制和精準(zhǔn)定位靶點(diǎn)是極其重要的。

       該病的發(fā)病的主線邏輯，與肝內(nèi)脂肪細(xì)胞死亡以及肝臟細(xì)胞纖維化密切相關(guān)。一般而言，中年人隨著體重的增加，將會(huì)導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂肪細(xì)胞的集聚，而肝內(nèi)脂肪細(xì)胞的死亡和功能異常一方面將會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)胰島素代謝紊亂，血糖升高，另一方面將會(huì)使得HSC（肝臟星型細(xì)胞）發(fā)生激活，進(jìn)而促進(jìn)導(dǎo)致肝臟纖維化。而肝臟纖維化在此前被看做是不可逆的過(guò)程。

（圖片來(lái)源：Madrigal官網(wǎng)PPT）

       如果要進(jìn)行藥物研發(fā)，那么改善患者肝臟的脂質(zhì)代謝，或許會(huì)成為該藥物研發(fā)的底層邏輯。

       此前，諸多藥企在該適應(yīng)癥上都做了非常多的努力，但都失敗。下圖為比較臨床III期失敗管線的典例。

       （圖片來(lái)源：藥融云）

       其中排名 第一的藥物是奧貝膽酸，根據(jù)藥融云的統(tǒng)計(jì)，也是第一個(gè)進(jìn)入臨床III期階段的MASH藥物。該藥是FXR激動(dòng)劑，它可以增加膽汁酸流失抑制酶（如CYP7A1）的表達(dá)，從而減少體內(nèi)膽汁酸的合成，從而起到改善脂質(zhì)的作用。

       根據(jù)III臨床試驗(yàn)（REGENERATE）的結(jié)果，接受Obeticholic acid（25mg，每日1次）治療18個(gè)月時(shí)有22.4%的患者實(shí)現(xiàn)了纖維化程度至少改善1級(jí)且未出現(xiàn)NASH惡化，而安慰劑組達(dá)到該指標(biāo)的患者為9.6%，10mg組沒(méi)有顯著差異。

       但最后走到了FDA投票表決的階段，并未準(zhǔn)許該藥通過(guò)。因?yàn)樵撍幣R床終點(diǎn)使用的是替代終點(diǎn)。替代終點(diǎn)意味著沒(méi)有直觀程度上看到病人病況的改變，以腫瘤為例，替代終點(diǎn)并不是病人最后的PFS這類生存期，而是腫瘤體積降低程度的指標(biāo)。此外，該藥的不良反應(yīng)在此前PBC適應(yīng)癥中就已經(jīng)掀起了較大波瀾，在PBC適應(yīng)癥中，該藥的初始劑量為5mg，而在MASH中需要達(dá)到25mg才有較為明顯的療效。奧貝膽酸于2016年5月27日獲得FDA加速審評(píng)用于治療PBC。到2021年FDA打上黑框警告為止，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)了25例嚴(yán)重肝損傷導(dǎo)致肝代謝失調(diào)或肝功能衰竭的肝硬化PBC患者（包括有或無(wú)肝硬化臨床癥狀的患者）。許多患者在開(kāi)始使用奧貝膽酸之前就有晚期肝硬化。

       五倍的劑量，對(duì)肝損傷是否會(huì)更高？基于對(duì)安全性的顧慮，F(xiàn)DA最后專家投票階段，否決了奧貝膽酸用于MASH適應(yīng)癥。2023年6月，其原研方Intercept發(fā)布公告，停止在MASH領(lǐng)域所有投資。

       或許新的機(jī)制，能夠解決MASH的問(wèn)題。

       Madrigal與resmetirom

       Madrigal成為了第一個(gè)吃螃蟹的人。resmetirom作為甲狀腺激素受體β(THR-β)激動(dòng)劑在MASH適應(yīng)癥獲得成功，是真正意義上的在MASH上撕開(kāi)了一道口。THR顧名思義，是接受甲狀腺激素的受體，分為α和β兩種亞型，前者廣泛表達(dá)，后者在肝臟細(xì)胞中高表達(dá)。肝臟中至少90%的THR為THR-β。眾所周知，甲狀腺激素與能量代謝密切相關(guān)，因此，通過(guò)激動(dòng)相關(guān)受體，去提高脂肪代謝效率，從而達(dá)到扭轉(zhuǎn)MASH疾病的效果，或許是個(gè)不錯(cuò)的選擇。而THR-β激動(dòng)劑承擔(dān)已經(jīng)被證實(shí)在人體中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝臟脂肪變性的活性。通過(guò)促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生，來(lái)減少脂肪毒性和減少肝臟脂肪，達(dá)到最終改善肝功能的目的。

（圖片來(lái)源：公眾號(hào)西西弗斯的阿普唑侖）

       機(jī)制的優(yōu)越性需要臨床效果來(lái)檢驗(yàn)。resmetirom臨床設(shè)計(jì)中所用的III期臨床終點(diǎn)和奧貝膽酸相同，同樣是替代性臨床終點(diǎn)：MASH改善的評(píng)分和纖維化至少降低一個(gè)階段的比例。分為80mg組，100mg組和安慰劑組，每個(gè)組人數(shù)為300-400人。

       臨床結(jié)果對(duì)照上，80毫克resmetirom組25.9%的患者和100毫克resmetirom組29.9%的患者達(dá)到MASH緩解且纖維化未惡化，而安慰劑組這一比例為9.7%。80毫克resmetirom組24.2%的患者和100毫克resmetirom組25.9%的患者纖維化改善至少一個(gè)階段，且NAFLD活動(dòng)評(píng)分未惡化，而安慰劑組這一比例為14.2%。

（圖片來(lái)源：A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis）

       相對(duì)于安慰劑組而言，療效是較為顯著的，相對(duì)于奧貝膽酸而言，100mg組的療效也有進(jìn)一步的顯著增益。

       在安全性上，隨著劑量顯著提高的不良反應(yīng)是腹瀉，安慰劑組為15.6%，而100mg組達(dá)到了33.4%，不呈現(xiàn)劑量依賴性的不良反應(yīng)是惡心。此外，比較值得稱贊的是嚴(yán)重不良反應(yīng)方面，兩個(gè)治療組與安慰劑組相比均沒(méi)有明顯的差異。這或許是相對(duì)奧貝膽酸最值得稱贊的質(zhì)的進(jìn)步所在。

       獲批后，就是商業(yè)化了。商業(yè)化方面，爬坡趨勢(shì)也較為陡峭。在銷售方面，該藥從Q2開(kāi)始銷售，Q2銷售額1400余萬(wàn)美元，Q3銷售額達(dá)到了6200多萬(wàn)，大超預(yù)期。從環(huán)比的趨勢(shì)來(lái)看，Q4繼續(xù)放量，該藥首年的銷售額就有希望達(dá)到1.5億美元。根據(jù)Evercore ISI分析師估計(jì)，2030年Resmetirom全球銷售額可能達(dá)到約26億美元，峰值可能達(dá)到55億美元。

       也正是隨著Q3業(yè)績(jī)的披露，Madrigal的市值迅猛膨脹，從四十多億美元兩天內(nèi)飆升到七十余億美元。

       國(guó)內(nèi)也并不缺少同靶點(diǎn)的布局，誠(chéng)益生物的ECC4703便是典例，目前正處于臨床I期將要完成的狀態(tài)。此外，海思科的同靶點(diǎn)新藥HSK31679也已經(jīng)進(jìn)入臨床。

       GLP-1入局——神仙打架即將開(kāi)始

       這個(gè)適應(yīng)癥被引發(fā)廣泛關(guān)注，與GLP-1在該病上的適應(yīng)癥拓展是有很大關(guān)系的。近日諾很諾德宣布司美格魯肽在MASH適應(yīng)癥的III期臨床上做出了差異化成果，研發(fā)黑洞的天又亮了一大塊，神仙打架的時(shí)代，也許已經(jīng)并不遙遠(yuǎn)。

       由于MASH與胰島素分泌有千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，因此作為治療糖尿病的GLP-1類藥物在適應(yīng)癥上有著拓展的潛力，這是一開(kāi)始探索的基礎(chǔ)。MASH的一個(gè)重大特征是肝臟的胰島素抵抗，即肝臟內(nèi)組織對(duì)胰島素的作用效能減弱，而肝臟是負(fù)責(zé)將糖和脂質(zhì)相互轉(zhuǎn)化的重要器官，如果中間作用被影響，那么將會(huì)形成一個(gè)惡性循環(huán)，如圖所示，胰島素抵抗與高血糖相互影響，高血糖將會(huì)使得胰島β細(xì)胞障礙，從而導(dǎo)致高脂血癥，從而到了MASH的階段：脂肪異常沉積甚至導(dǎo)致血液的脂類毒性。

       由于MASH與胰島素分泌有千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，因此作為治療糖尿病的GLP-1類藥物在適應(yīng)癥上有著拓展的潛力，這是一開(kāi)始探索的基礎(chǔ)。MASH的一個(gè)重大特征是肝臟的胰島素抵抗，即肝臟內(nèi)組織對(duì)胰島素的作用效能減弱，而肝臟是負(fù)責(zé)將糖和脂質(zhì)相互轉(zhuǎn)化的重要器官，如果中間作用被影響，那么將會(huì)形成一個(gè)惡性循環(huán)，如圖所示，胰島素抵抗與高血糖相互影響，高血糖將會(huì)使得胰島β細(xì)胞障礙，從而導(dǎo)致高脂血癥，從而到了MASH的階段：脂肪異常沉積甚至導(dǎo)致血液的脂類毒性。

（圖片來(lái)源：From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: Mechanisms and treatment options）

       而GLP-1在介入血糖調(diào)節(jié)中，也就間接介入了肝臟的代謝中。根據(jù)早期研究的推測(cè)，GLP-1激動(dòng)劑可以通過(guò)GLP-1信號(hào)傳導(dǎo)直接改善肝臟糖脂代謝并減少脂肪變性，但該推測(cè)目前缺乏更加有利的證據(jù)支撐。從目前該綜述《From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: Mechanisms and treatment options》，調(diào)節(jié)是一種網(wǎng)狀的狀態(tài)，很難確認(rèn)機(jī)制之間的因果關(guān)系，只能通過(guò)相關(guān)藥物，例如利拉魯肽的動(dòng)物模型去推測(cè)該藥對(duì)于MASH是具有效果的。

       甚至目前來(lái)說(shuō)，很難將體重減輕和MASH癥狀改善去分開(kāi)解釋，二者也許存在一定的因果關(guān)系，尤其在脂肪的減少上。

       機(jī)制后是臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)司美格魯肽III期臨床——ESSENCE的試驗(yàn)結(jié)果，每周2.4mg劑量的司美格魯肽（Wegovy版本，減重同版本）的效果是有顯著效果的。第72周，37.0%的司美格魯肽2.4 mg治療組患者肝纖維化改善且無(wú)脂肪性肝炎惡化，而安慰劑組這一比例為22.5%。62.9 %的索馬魯肽2.4 mg治療組患者脂肪性肝炎緩解3且肝纖維化無(wú)惡化，而安慰劑組這一比例為34.1%。

       當(dāng)然，這還只是第一階段的頂線數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)是個(gè)長(zhǎng)期試驗(yàn)，后續(xù)還有持續(xù)的療效觀察時(shí)間。司美格魯肽的成功是一個(gè)重要的里程碑，它的成功，是未來(lái)諸多GLP-1同款藥物都可以復(fù)刻的，那對(duì)于這個(gè)市場(chǎng)，是一個(gè)很恐怖的藥物傾注。GLP-1之外，F(xiàn)GF21（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21）靶點(diǎn)的藥物也在發(fā)力。它也是個(gè)代謝類疾病的新興靶點(diǎn)，主要由肝臟組織產(chǎn)生，在胰腺β細(xì)胞、下丘腦和肌肉組織中表達(dá)，特異性作用于肝臟、脂肪、胰島細(xì)胞，并且不依賴于胰島素來(lái)調(diào)節(jié)血糖、血脂，可以說(shuō)是一條較為新穎的通路。

       目前該靶點(diǎn)的典型藥物是efruxifermin，一款安進(jìn)開(kāi)發(fā)的多肽分子，已經(jīng)進(jìn)入臨床III期階段。從該藥來(lái)看，目前主要的想象力在于和GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用，就像它的IIb期臨床一樣。efruxifermin 50 mg組中24周時(shí)NASH緩解且肝纖維化未進(jìn)展的患者比例高達(dá)76%，24周時(shí)肝纖維化逆轉(zhuǎn)≥1期且NASH緩解的患者比例達(dá)到41%，這樣的數(shù)據(jù)是比上文的THR-β激動(dòng)劑非頭對(duì)頭比較更加顯著的。二者聯(lián)用，橫掃M(jìn)ASH市場(chǎng)的未來(lái)，將不再遙遠(yuǎn)。

       結(jié)語(yǔ)：MASH是研發(fā)界三十年的黑洞，但根據(jù)近期看到的研發(fā)結(jié)果，resmetirom后面的GLP-1將以極為驚人的品類來(lái)橫掃市場(chǎng)，并且與FGF21聯(lián)用例如efruxifermin的效果極其顯著，未來(lái)這個(gè)市場(chǎng)變成神仙打架，是完全可以預(yù)期的。