又一超高潛力賽道橫空出世。

       強生CD38單抗Darzalex，憑借在多發(fā)性骨髓瘤領域大放異彩，以驚人的年銷售額逼近百億美元大關，強勢印證了CD38靶點的非凡實力。然而，這只是CD38靶點廣闊藍圖中的一抹亮色。

       繼血液瘤之后，CD38靶點正在跨界自免領域，開辟新的藍海戰(zhàn)場。其中，武田制藥、渤健/天境生物和康諾亞是邁向新風口的“先行者”。

       “一超多強”格局

       CD38靶點的市場潛力不容小覷，由于其在多發(fā)性骨髓瘤細胞上高度表達，成為多發(fā)性骨髓瘤抗體治療的理想靶點。

       多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，全球每年有超過13萬例新確診患者，在許多國家的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中排名第二，5年總生存率大約為55%。

       如今，針對CD38靶點的藥物研發(fā)正在如火如荼地進行中，涵蓋了多種類型，包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T療法等。其中，已有2款用于治療多發(fā)性骨髓瘤的CD38單抗獲批上市，分別為強生/Genmab的全球首 款CD38單抗Darzalex（達雷妥尤單抗）、賽諾菲/ImmunoGen（已被艾伯維收購）的Sarclisa（Isatuximab，艾沙妥昔單抗）。

       具備先發(fā)優(yōu)勢的Darzalex，取得了優(yōu)異的市場表現(xiàn)：2023年全球銷售額高達97.4億美元，占強生全年總收入的11.4%，2024年上半年銷售額繼續(xù)同比增長18.6%至55.7億美元。這得益于其在MM領域獲批用于多個治療階段，覆蓋了一線、二線和多線治療。

       根據(jù)Evaluate預測，Darzalex有望在今年取得近120億美元的營收，躋身百億美元俱樂部，并預計2028年銷售額達170.22億美元。VisibleAlpha也預測Darzalex最終銷售峰值將達到166億美元。

       不過，Darzalex面臨著專利懸崖的危機，其在美國、歐洲和日本的組合物專利將于2026年3月到期，目前已有生物類似藥在研發(fā)當中，例如復宏漢霖HLX15已完成I期臨床試驗。

       另一邊，賽諾菲/ImmunoGen的Sarclisa正在挑戰(zhàn)Darzalex的霸主地位，目前已在50多個國家獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤，使得銷售額從2020年的1.76億歐元增長至2023年的3.81億歐元，今年上半年繼續(xù)同比增長32%至2.27億歐元。

       此外，Sarclisa還在持續(xù)拓展適應癥，開發(fā)計劃涵蓋MM治療連續(xù)體的六個潛在適應癥，以及評估開發(fā)皮下給藥方法。今年9月，Sarclisa獲FDA批準了第3項適應癥：聯(lián)合硼替佐米、來那度胺和地塞米松（VRd）一線治療不符合自體干細胞移植（ASCT）條件的新診斷多發(fā)性骨髓瘤（NDMM），后續(xù)有望帶來新的增量。CD38單抗賽道的“后來者”還有不少，渤健/天境生物的Felzartamab（菲澤妥單抗）、武田制藥的Mezagitamab等也在加速追趕，形成“一超多強”的市場競爭格局。

       值得一提的是，CD38單抗的戰(zhàn)場不只在多發(fā)性骨髓瘤，還有自免領域。

       自免新藍海崛起

       正如本文開頭所言，CD38單抗正在拓展至自免領域。這是由于，CD38的表達還與自免疾病有關。

       CD38是B細胞尤其是漿細胞表面重要的生物標志物，而異?；罨腂細胞及漿細胞是自免疾病的重要致病機制之一，利用靶向CD38抗體清除過度活化的B細胞/漿細胞，可用于治療自免疾病。

       目前，武田制藥的Mezagitamab（TAK-079）和康諾亞的CM313，均已在免疫性血小板減少癥（ITP）的臨床研究中展現(xiàn)出積極療效。而且，Mezagitamab還被開發(fā)用于IgA腎病。

       根據(jù)治療ITP的2b期研究結果顯示：在所有三個劑量水平上，Mezagitamab治療均顯著改善了血小板應答，并且在最后一劑治療后持續(xù) 8周直至第16周，展示了Mezagitamab對血小板應答的快速和持久療效。此前，武田宣布計劃在2024財年下半年啟動Mezagitamab在ITP患者中的全球性3期臨床試驗。

       在腎病治療領域，最受關注的莫過于渤健重金收購的Felzartamab（菲澤妥單抗）。

       為了擴大免疫學研發(fā)管線，渤健在今年5月宣布以總交易額18億美元（11.5億美元預付款+6.5億美元里程碑付款）收購HI-Bio公司，后者擁有核心資產CD38單抗Felzartamab。

       Felzartamab最初由MorphoSys開發(fā)，天境生物在2017年引進了該藥在大中華區(qū)所有適應癥的開發(fā)和商業(yè)化權益，HI-Bio在2022年引進了該藥在大中華區(qū)以外的全球其他地區(qū)所有適應癥的權益。渤健通過收購HI-Bio，將Felzartamab納入囊中。

       目前，F(xiàn)elzartamab正在開展多項臨床研究，適應癥包括原發(fā)性膜性腎?。≒MN）、腎移植術后抗體介導的排斥反應（AMR）、IgA腎病等，其中前2個適應癥已完成Ⅱ期研究，IgA腎病的Ⅱ期研究正在進行中。渤健計劃在2025年啟動針對這3個適應癥的Ⅲ期試驗。

       渤健開發(fā)主管Priya Singhal醫(yī)學博士表示，“Felzartamab已經證明了對三種嚴重未滿足需求的腎臟疾病的關鍵生物標志物和臨床終點的影響，是渤健投資組合的戰(zhàn)略補充”。

       正是基于Felzartamab在PMN和AMR適應癥上顯示出積極療效，F(xiàn)DA均授予了突破性療法認定（BTD）和孤兒藥資格認定（ODD）。目前，晚期AMR尚無獲批療法，F(xiàn)elzartamab有望成為首個治療晚期AMR的有效療法。

       由此可見，賽諾菲/ImmunoGen（已被艾伯維收購）的Sarclisa同樣有治療自身免疫性腎科領域的潛力，適應癥范圍還能進一步擴展。如果Sarclisa能斬獲腎病適應癥，無疑將有更多的籌碼挑戰(zhàn)強生Darzalex的霸主地位。

       康諾亞“破局”

       視線回到國內市場。

       如前文所述，天境生物在2017年從MorphoSys公司引進了Felzartamab（菲澤妥單抗）在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權益。

       目前，天境生物正在開展菲澤妥單抗聯(lián)合來那度胺和地塞米松二線治療多發(fā)性骨髓的III期注冊性臨床研究，此前還在2021年獲得國家藥監(jiān)局批準開展治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的1b期研究。

       除了天境生物，還有一些國內藥企也布局了CD38靶向藥物，包括康諾亞、石藥集團/友芝友生物、康緣藥業(yè)、艾森藥業(yè)，藥物類型涵蓋了單抗、雙抗、ADC和CAR-T療法。

       康諾亞自研的CM313，是中國首 款獲國家藥監(jiān)局臨床試驗申請批準的國產CD38抗體，目前已開展了多項臨床試驗，適應癥包括多發(fā)性骨髓瘤、免疫性血小板減少癥（ITP）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴瘤。

       不僅僅是武田制藥Mezagitamab，康諾亞CM313也在治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的1/2期臨床研究中展現(xiàn)出了積極療效：CM313在95.5%的既往接受過多種治療的原發(fā)免疫性血小板減少癥患者中表現(xiàn)出快速且持續(xù)的療效反應，且安全性良好。

       這一研究結果發(fā)表在了醫(yī)學頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）》上，該研究共入組22例患者，除1例患者首次給藥后脫落，其余21例患者均完成了8次給藥和16周的隨訪。21例患者在整個研究期間達到總體緩解（完全或部分緩解），其中20例患者達到完全緩解。大多數(shù)患者因CM313治療后血小板計數(shù)恢復正常或安全水平而停用伴隨治療藥物。

（經CM313治療，患者的中位血小板計數(shù)變化）

       系統(tǒng)性紅斑狼瘡與異?；罨腂細胞有關，而CD38是這些細胞表面的關鍵標志物。目前CM313針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡已處于Ib/IIa期臨床，有望成為治療這類疾病的創(chuàng)新型治療選擇。據(jù)公開資料顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是我國最常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病之一，中國的患者人數(shù)超100萬，患病率高居世界第二。

       另外，友芝友生物布局了一款靶向CD3和CD38的雙抗藥物Y150，目前正在開展針對多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床研究；艾森藥業(yè)布局了靶向CD38的ADC藥物STI-6129，在研適應癥包括多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性。

       除此以外，國內還有一些藥企正在探索研發(fā)靶向CD38的CAR-T療法，大多處于臨床早期階段。

       結語：從血液瘤到自免賽道的差異化探索，CD38靶向藥物正展現(xiàn)出新的市場機遇。而且，腎病治療領域仍是一片未被充分挖掘的藍海，CD38抗體有望帶來更大的想象空間。