奇點是宇宙大爆炸的發(fā)端，那么國產(chǎn)新藥出海奇點的答案又是什么呢？自免顯然是其中一個解答。

       近日，多抗自免藥物掀起了出海潮。嘉和生物，岸邁生物，同潤生物，恩沐生物等紛紛在海外找到了“大戶”，將自免多抗管線高額BD，使得自身平臺的技術(shù)得到了價值上的印證。

       自免是不死癌癥，在不同發(fā)展程度的國家有不同的治療手段，而之后的美國市場中，或許將掀起一波自免領(lǐng)域多抗和CAR-T頭對頭競爭市場的熱潮，在費用-療效的雙重因素博弈的權(quán)衡之下，究竟哪種療法能夠更勝一籌？

       或許，這個答案不僅預(yù)示著美國市場的未來，也預(yù)示著中國biotech在未來BD的趨勢。

       自免多抗——TCE在血液瘤的延伸

       第一款TCE療法的雙抗Catumaxomab，一條早產(chǎn)兒的管線，商業(yè)化做得非常不成功，暫且不論。真正意義上把TCE推向舞臺中央的，是安進(jìn)的blinatumomab，上市于2014年，用于治療血液性疾病，清除過多的B細(xì)胞。

       這也是后來十年TCE雙抗的主要舞臺——血液性疾病。例如羅氏的Mosunetumab，強生的Teclistamab等，這些TCE雙抗針對的多是淋巴瘤，骨髓瘤，白血病等，CD19，CD20和BCMA都是經(jīng)典的B細(xì)胞特異性標(biāo)志物。這些雙抗起到的作用是用CD3抗體部分結(jié)合T細(xì)胞的CD3靶點，用另一個靶點接合B細(xì)胞，通過橋接的方式讓T細(xì)胞對B細(xì)胞進(jìn)行定向殺傷。這是TCE雙抗的基石。

       目前，隨著安進(jìn)的tarlatamab獲批上市，TCE雙抗的適應(yīng)癥重點拓展方向之一成了實體瘤中的冷腫瘤。但是，既然TCE雙抗可以在血液瘤中進(jìn)行對B細(xì)胞的定向清除，而自免疾病大多也是因為B細(xì)胞的功能紊亂，對正常細(xì)胞進(jìn)行殺傷而引起的，那么將TCE雙抗拓展到自免領(lǐng)域，是否可行？目前來看，這個問題或許已經(jīng)有了初步的答案。

       新英格蘭雜志發(fā)表了一篇文章：《BCMA-Targeted T-Cell-Engager Therapy for Autoimmune Disease》，主要探究了將強生的CD3×BCMA雙抗Teclistamab應(yīng)用于自免疾病患者的可能性。當(dāng)然，該次研究偏學(xué)術(shù)，樣本量較小，記錄了四名患者通過Teclistamab自身體內(nèi)抗體血清的變化。

       以第一名患者為例，它的自身免疫疾病為系統(tǒng)性硬化癥，其中癥狀中比較典型的是皮膚表現(xiàn)和間質(zhì)性肺病，在進(jìn)行了數(shù)次劑量爬坡（第一天給藥0.06mg/kg，第二天給藥0.3mg/kg，第三天給藥1.5mg/kg，12周后再一次給藥1.5mg/kg）后，在22周隨訪觀察療效。在后期療效的評分表中，皮膚的修正后的羅德蘭評分量表從35下降至24，療效有了初步的體現(xiàn)。

       此外，從總體的患者來說，可以從比較通用的視覺模擬量表評分法（VAS）來評估患者們的疼痛程度。四名患者均得到了一定程度的下降，其中患者1從90下降至50，患者2從50下降至10，患者3從50下降至20，患者4從60下降至40，下降效果均較為明顯。

       該次研究樣本量相比臨床Ia期試驗的樣本量也相差較大，可以說初步證明了血液瘤雙抗用于自免適應(yīng)癥的可行性，是從機制層面到臨床實踐層面的一次不錯飛躍。

       可行性得到驗證，那么就可以在現(xiàn)有血液瘤TCE雙抗上進(jìn)行改造，研發(fā)專門針對于自免的TCE雙抗甚至三抗了。

       出海熱潮

       現(xiàn)在自免疾病的TCE多抗并不能說處于很成熟的階段，大部分都還在臨床前期，但是就是臨床I期或者即將進(jìn)入臨床的時期，是管線最適合BD的階段，近期也確實發(fā)生了諸多相關(guān)的BD。這在文章《國產(chǎn)新藥爆紅中》對其中恩沐生物的抗體進(jìn)行了較為細(xì)致的拆解。從企業(yè)的角度來說，恩沐生物也確實很了不起，它是一家主要由國內(nèi)投出來的biotech，天使輪由成都高科投資，后來A輪和A＋輪分別由倚鋒資本和浙大聯(lián)創(chuàng)投資，并且相對來說投資金額并不算大，并且沒有外資的參與。在BD之前，上一次投資金額在2021年6月，已經(jīng)三年時間沒有進(jìn)行融資。

       在這樣艱難的情況下，該biotech完成了該次巨額BD，拿到了超過了3億美元的首付款，實屬難得。再后來，其在今年10月底拿到了葛蘭史塔克領(lǐng)投的數(shù)億美元的戰(zhàn)投，這項分子的之后開發(fā)，已不用擔(dān)心現(xiàn)金流的問題。

       另一項近期較為出眾的BD是岸邁生物的BCMA×CD3雙抗EMB-06出海，該管線與上文中強生的血液病雙抗同靶點。EMB-06是有RRMM適應(yīng)癥上臨床I期數(shù)據(jù)的初步驗證的。33名患者接受了0.2mg至200mg的EMB-06 治療。中位年齡為66歲(46-82)。既往治療的中位數(shù)為3 ，79%患者對一線治療有耐藥性。

       治療結(jié)果上，5名接受≥120 mg劑量治療的可評估患者中，ORR為100%，給之后大臨床的劑量確定提供了不錯的參考。安全性上，比較典型的TRAE有12%的患者淋巴細(xì)胞減少， 和12%的CRS。所有CRS均為1級。其中僅一名患者出現(xiàn)治療相關(guān)神經(jīng)毒性（1級感覺異常）。

       EMB-06是有明確向自免適應(yīng)癥拓展的戰(zhàn)略方向的，其已經(jīng)申報了天皰瘡的臨床I期試驗。

       該次BD比較值得點評的還有NewCo的資本運作，其交易對手方Vignette Bio由著名的healthcare field VC——Foresite capital孵化，該VC在近期也參與了葛蘭史塔克對恩沐生物投資的跟投。此外，啟明創(chuàng)投也參與了其融資，是中美資本雙重背景的混血兒。2024年九月，也就是說該筆BD發(fā)生之前，該公司被Candid Therapeutics收購。之所以說是NewCo，是因為該次BD的6000萬美元的首付款有相當(dāng)一部分將以股權(quán)形式支付。

       當(dāng)然，目前即使是收購方Candid也還處于較早期的階段，根據(jù)pitchbook的披露，其雇員僅有21人，在今年8月完成了B輪融資。也就是說，其子公司Vignette Bio目前的股權(quán)還處于早期極其低價的階段，以美股IPO的融資節(jié)奏來看，如果順利的話，Candid要走到IPO還需要大約2年左右的時間，Vignette Bio的股權(quán)價值兌現(xiàn)也需要在之后其母公司上市，才會得到充分的兌現(xiàn)。

       近期的恩沐，岸邁生物等管線出海的案例，從資本運作的角度拆解大抵如此，如果從市場的角度來說，那便是發(fā)達(dá)國家與發(fā)展中國家在醫(yī)療發(fā)展水平上的差異。自免是不死的癌癥，發(fā)展中國家的醫(yī)保是否能夠承擔(dān)癌癥之外的新型藥物昂貴的治療費用？當(dāng)糖皮質(zhì)激素能夠支撐病人對癥治療的需求時，大多數(shù)病人是否愿意使用單抗？除了患者的選擇外，藥物定價也是一個重要因素。

       以藥王修美樂——阿達(dá)木單抗為例，截至2023年6月，有7家企業(yè)成功仿制阿達(dá)木單抗注射液，再加上原研藥，有8家阿達(dá)木單抗在市場上銷售，但2023年中國的阿達(dá)木單抗總的市場規(guī)模也不到50億人民幣，換算下來大概是7億美元左右的市場規(guī)模，這是在2022年阿達(dá)木單抗被納入醫(yī)保的情況下。而2023年修美樂原研藥總的銷售額是144億美元，其中美國市場達(dá)到了121.6億美元。

       中國目前的創(chuàng)新藥正處于從在癌癥適應(yīng)癥瘋狂內(nèi)卷到向其它適應(yīng)癥拓展的階段，其中自免就是第二塊不錯的里程碑，但是對于醫(yī)保和定價而言，仍然是不小的挑戰(zhàn)。癌癥管線尚且尋求出海，何況是自免。出海從目前來，仍然是中國biotech現(xiàn)金流回血確定性最強的出路。伴隨著美聯(lián)儲的降息，更多的熱錢釋放，諸多美國藥企們也在為熱錢尋找優(yōu)質(zhì)的投資標(biāo)的。

       和CAR-T的相愛相殺

       TCE和CAR-T何其相似，都是從血液瘤開始開臨床適應(yīng)癥，然后成功商業(yè)化，技術(shù)上得到了市場的初步認(rèn)可，接下來則都在往更寬的適應(yīng)癥去拓展，而拓展重點都是實體瘤和自免，當(dāng)然，TCE在實體瘤上的進(jìn)展比CAR-T要稍快，畢竟已經(jīng)在冷腫瘤上有了臨床III期數(shù)據(jù)的扎實驗證，也已經(jīng)實現(xiàn)了商業(yè)化。而CAR-T目前實體瘤進(jìn)展則幾乎陷入停滯階段，目前甚至沒有一款進(jìn)入臨床II期的實體瘤適應(yīng)癥CAR-T。

       實體瘤受阻，自免則成了接下來較為期待的突破。自免CAR-T的先驅(qū)之一是Kyverna Therapeutics(KYTX)，其管線KYV-101已經(jīng)在自免方向上有了臨床數(shù)據(jù)的初步驗證，其主要的靶點也是自免單抗上的熱門靶點——CD19。

（圖片來源：KYTX官網(wǎng)PPT）

       KYV-101迄今為止已經(jīng)治療了61名患者，其中有41名自免患者，22名是其中的中樞神經(jīng)病學(xué)患者，在其10月份發(fā)布的投資者關(guān)系PPT中，給出的目前是對自免疾病的一次性治療和免疫系統(tǒng)的重建。

       目前，在藥效上其已經(jīng)得到了初步的驗證，且在安全性上，該藥迄今為止都沒有發(fā)生3級以上的CRS。目前，該藥的在自免上的多項適應(yīng)癥軍進(jìn)入到了臨床II期階段。

       CAR-T在自免上的應(yīng)用，國內(nèi)也在探索，但正如上文所說，最終biotech管線們能夠穩(wěn)定落地的終點仍然是出海，對于CAR-T這類定價高昂，國內(nèi)醫(yī)保目前來說負(fù)擔(dān)較為困難的療法更是只有出海，在發(fā)達(dá)國家才能尋求醫(yī)保報銷，傳奇生物的成功已經(jīng)樹立了典范。

       只是目前來看，值得思考的問題是，在自免領(lǐng)域上，CAR-T與TCE類型的雙抗或者說多抗，哪項技術(shù)未來的確定性更高。

       這個問題的一部分答案可以通過窺探目前血液瘤雙抗和CAR-T療法放量去進(jìn)行比較。以強生的Teclistamab以及西達(dá)基奧侖賽之間進(jìn)行類比。強生對Teclistamab給出的銷售指引是峰值50億美元，對西達(dá)基奧侖賽的銷售峰值亦然給的是這個數(shù)字。似乎目前來看還看不到太過明顯的差距。

       當(dāng)然，拿血液瘤去生硬類比自免難免有刻舟求劍的嫌疑。畢竟一項是癌癥，另一項并不會導(dǎo)致死亡，癌癥追求的是生存期盡可能延長，這點目前CAR-T能夠?qū)崿F(xiàn)非常好的療效；但自免追求的是在消除癥狀的同時盡可能不會發(fā)生更為嚴(yán)重的副反應(yīng)，這一點上，CAR-T目前的CRS依然是限制其將適應(yīng)癥往一線推進(jìn)的桎梏，腫瘤如此，如果要在自免上拓展，那么更是要保證安全性。

       雙抗方面，EMB-06的臨床I期數(shù)據(jù)來看，盡管它的ORR或許不如CAR-T那么驚艷，但是卻有著相對好很多的安全性。這對未來它在自免適應(yīng)癥的拓展是大大的加分項。

       此外，復(fù)發(fā)率也是CAR-T一個需要關(guān)注的問題，由于CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)最后耗盡了，導(dǎo)致疾病最后仍會復(fù)發(fā)。根據(jù)Michael R. Bishop教授的發(fā)言，CAR-T細(xì)胞治療后的復(fù)發(fā)率約為50%-60%。超過一半的復(fù)發(fā)率，這也是未來CAR-T需要去攻克的方向之一。

       總體而言，CAR-T一針見效但桎梏眾多，雙抗療效不及其驚艷但安全性較好。CAR-T目前的技術(shù)來說，需要走的路還有很長。

       結(jié)語：無論是CAR-T還TCE，對于中國biotech而言，出海都是一條最穩(wěn)的路。只是問題在于，未來究竟二者誰更有競爭力，誰是自免疾病的未來？目前來看，或許TCE會更勝一籌，而CAR-T如果能突破異體這個質(zhì)變點，未來的天花板也非常之高。