近日（11月12日），Syndax公司宣布了核心管線menin抑制劑revumenib的臨床數(shù)據(jù)，意外的是，即便revumenib達到了臨床終點，但是公司股價卻截止12日收盤大跌了約25.6%，實際上這已經(jīng)不是Syndax第一次出現(xiàn)這種“療效顯著，但是股價大跌”的情況了，在去年10月份時，看似積極的消息同樣引發(fā)了股價下跌。
縮水的臨床數(shù)據(jù)
revumenib主要有兩個適應(yīng)癥，伴有NPM1突變的急性髓系白血病（AML）和KMT2A重排急性白血病患者。此次遭到詬病的是NPM1突變AML的臨床數(shù)據(jù)，而早先出現(xiàn)問題的則是KMT2A重排急性白血病的臨床數(shù)據(jù)：
在2022年年底時，該公司發(fā)布了revumenib的I期臨床AUGMENT-101的第一階段臨床數(shù)據(jù)。
當(dāng)時公布的數(shù)據(jù)顯示KMT2A重排急性白血病患者的完全緩解率(CR/CRh)為27%。完全緩解的中位持續(xù)時間為9.1個月。
然而到了2023年10月份的時候，這個數(shù)據(jù)出現(xiàn)了顯著縮水，合并的KMT2Ar AML和所有隊列的CR/CRh率為23%，比早期讀數(shù)下降了4個百分點。中位持續(xù)時間也從原來的9.1個月縮減到了6.4個月，顯然比I期試驗短。
在這個問題出現(xiàn)后，Syndax的CEO Michael Metzger當(dāng)時對此的解釋是，“6.4個月”這個數(shù)據(jù)還有變化的空間。而且現(xiàn)階段的“6.4個月”還包括大約一半仍在接受治療和處于緩解期的患者，現(xiàn)在妄下定論還為時過早，有幾名患者仍在繼續(xù)治療，他預(yù)計這一時間會延長。
雖然如此，但是這一數(shù)據(jù)似乎已經(jīng)足夠讓Syndax推動上市進程了，今年12月26日就是FDA的PDUFA日，屆時revumenib將迎來FDA的最終裁決。
從管線機制來看，menin抑制劑主要是針對menin與KMT2A形成的復(fù)合物異常導(dǎo)致的癌變。在細胞核中，menin作為一種支架蛋白，會與KMT2A等蛋白相互作用，參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。而在某些白血病中，如上述兩種適應(yīng)癥中，menin與KMT2A的相互作用變得異常，這會導(dǎo)致白血病相關(guān)基因（如HOX、MEIS1等）的異常表達，進而引發(fā)白血病。
然而，不可否認的是使用menin抑制劑可能存在耐藥情況，這種臨床耐藥性是通過獲得menin突變導(dǎo)致的，而這一突變會阻止抑制劑結(jié)合，并可導(dǎo)致臨床復(fù)發(fā)。
早先發(fā)表的論文就表明，患者進入第二個治療周期后，可能會出現(xiàn)抵抗性的情況。
這一隱憂同樣被帶到了NPM1突變AML中，此次NPM1突變AML中的臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期，未來可能無法戰(zhàn)勝對手，下一階段的臨床讀數(shù)會不會更差？
或許輸給了競爭對手
而這次發(fā)布的NPM1突變AML的臨床數(shù)據(jù)則主要輸在了和競爭對手的對比上。競爭對手Kura Oncology同樣開發(fā)了一款Menin抑制劑ziftomenib，在單藥針對NPM1突變AML的KOMET-001臨床中，600mg劑量的ziftomenib有35%（7/20）的患者達到了完全緩解，而相比之下，revumenib 23%（15/64）的CR+sCR率就很有壓力了。盡管樣本量很大，未來在這一適應(yīng)癥上，會不會出現(xiàn)KMT2A重排適應(yīng)癥中的數(shù)據(jù)衰退現(xiàn)象值得擔(dān)憂。畢竟，市場對這次數(shù)據(jù)的普遍的預(yù)期是27%以上。
類比同賽道的其他競爭對手，住友制藥的enzomenib在13例同適應(yīng)癥的小規(guī)模臨床中這一數(shù)值也是23%左右。另外，menin抑制劑這一賽道還有，第一三共的DS-1594，和黃醫(yī)藥的HMPL-506，燁輝醫(yī)藥的BN104，強生的JNJ-75276617等競爭對手，未來的競爭壓力并不容樂觀。
總結(jié)
總的來說，這次公布的數(shù)據(jù)對于剛剛與Royalty Pharma做交易的Syndax并不是一個好消息，與Royalty Pharma的交易意味著Royalty Pharma會獲得另外一款產(chǎn)品核心管線Niktimvo的版稅分成。而此次公布的臨床數(shù)據(jù)又讓另外一款核心管線revumenib的未來收益預(yù)期有所下調(diào)。
參考來源：
Wang ES, et al. Ziftomenib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (KOMET-001): a multicentre, open-label, multi-cohort, phase 1 trial.Lancet Oncol . 2024 Oct;25(10):1310-1324. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00386-3.
https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-reports-third-quarter-2024-financial-results-and-provides
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