科濟藥業(yè)剛過完10周年，就接到了FDA的“禮物”——解除對CT053、CT041和CT071在美臨床試驗的暫停。距離當初被暫停已經(jīng)過去11個月，科濟藥業(yè)的創(chuàng)始人李宗海原本預(yù)想半年左右就能得到解決。

       解除臨床暫停的消息一直讓李宗海充滿期待。等到真的到來那一刻，他說不上激動，只是將消息轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，配文：“為下一個十年開了個好頭”。

       這多少帶著一些創(chuàng)業(yè)者的樂觀主義精神：因為這個“好頭”，在一年前是一個噩夢，導(dǎo)致決定暫緩CT053的海外推進。

       但李宗海認為要向前看，細胞治療是一條寬廣的賽道，要把資源投入更有價值的地方去，“科濟的技術(shù)也在不斷演化，從普通生產(chǎn)的自體CAR-T，再到快速生產(chǎn)的自體CAR-T，再到通用型的CAR-T，從二代的CAR-T，再到下一代的CAR-T。”

       12月7日的ASH年會上，科濟將公布CT053、CT071和CT0590的臨床數(shù)據(jù)，這一消息再次提振了投資者的信心。

       科濟的股價迎來久違的上漲。自11月1日發(fā)公告，科濟的股價一周整體漲幅約為66.4%。短期內(nèi)的快速上漲帶來了技術(shù)性回調(diào)的需求，11月12日和13日股價下跌，這不影響科濟藥業(yè)在未來一段時間內(nèi)依然會有較高的關(guān)注度。

       暫停危機始末

       2022年初，醫(yī)藥行業(yè)的運行仍受疫情影響時，科濟藥業(yè)在美國北卡羅萊納州建了個廠。并逐步在美國組建了本土團隊，同時在疫情解禁后陸續(xù)從總部派員去美國支持。同時推進CT041和CT053兩個CAR-T產(chǎn)品的臨床試驗，而且還申報了CT071這個新品種的臨床試驗，顯然挑戰(zhàn)不小。

       對于任何一個生產(chǎn)工廠，新的廠房，新的團隊，自然會出現(xiàn)問題。“整個體系在逐漸完善的過程中。事實上，在FDA來之前,公司內(nèi)部已經(jīng)發(fā)出郵件, 本來是等想到工廠年度維保的時候集中精力把問題解決。”

       沒想到的是，F(xiàn)DA的突擊檢查先來了。FDA查得更徹底，視角更全面，原來確實有一些問題沒有觀察到。

       最后科濟于北京時間12月11日晚上收到FDA的通知,因CMC(包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等,即藥學(xué)研究部分)相關(guān)問題,暫停CT053。CT041和CT071的臨床試驗。

       CAR-T細胞是一種活的“藥物”，原材料來自于健康志愿者或者病人自身的細胞，這些細胞樣本是高度個性化的，生產(chǎn)過程也會涉及多環(huán)節(jié)的風(fēng)險把控，這些特性會引入遠超其他藥品的變異性和復(fù)雜性。所以CMC問題一直是巨大的挑戰(zhàn)。由《Molecular therapy》發(fā)表的一項研究顯示,在2020年到2022年期間，F(xiàn)DA共暫停了33個CGT臨床試驗。

       好消息是，解決CMC問題后依然可以上市。上述33個臨床暫停的案例中,8個(大約25%)暫停項目在IND提交后和患者開始給藥之前就已解決并實施到位,26項(約占80%)已經(jīng)解除暫停,5項(約占15%)在2022年底前仍然生效。

       藍鳥生物與BMS聯(lián)合開發(fā)的Abecma也因CMC問題被FDA延遲批準。不過,問題最終得到解決,Abecma也于10個月后獲批上市。

       壞消息是CMC問題可能頻繁出現(xiàn)。美國 FDA 于 12 月 5 日公布了一封 8 月份發(fā)給諾華的無標題信,信中提到多次發(fā)現(xiàn)諾華的 Kymriah生產(chǎn)過程中與 CGMP 要求有重大偏離。

       FDA曾指出大約100批Kymriah受到外源顆粒物質(zhì)的污染,盡管企業(yè)實施了加強的目檢,但諾華仍繼續(xù)在Kymriah成品批次中發(fā)現(xiàn)顆粒物。FDA發(fā)現(xiàn)的霉菌問題也是如此,諾華實施了至少15項糾正和預(yù)防措施(CAPA),在2022年底的檢查中再次發(fā)現(xiàn)霉菌。

       對于科濟來說,這是一次嚴峻的考驗。

       為了解決該問題，科濟組建了一個由美國本土人才組成的CMC管理團隊，中國總部也派員積極參與，聯(lián)手針對FDA的意見進行整改。

       一開始，外部顧問觀察下來認為FDA提出的問題可以解決的,比較樂觀。如今解除暫停，驗證了新團隊的能力。李宗海說，“細胞與基因治療的CMC永遠是一個挑戰(zhàn)，早一點接受FDA檢查、加強團隊能力是好事。如果等到NDA/BLA階段才發(fā)現(xiàn)問題，可能藥物獲批都會受阻，造成更大損失。”

       走鋼絲的創(chuàng)新藥之旅

       被暫停的三個管線CT053、CT041和CT071中，CT053受沖擊是比較大的，從關(guān)鍵II期收尾到退出海外市場競爭。

       CT053（澤沃基奧侖賽）在國內(nèi)已經(jīng)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。華東醫(yī)藥以 2 億首付款+最高10.25 億里程碑付款，引進澤沃基奧侖賽中國大陸?yīng)毤疑虡I(yè)化權(quán)益。截至2024年7月31日，從華東醫(yī)藥獲得52份訂單。

       澤沃基奧侖賽還通過了今年醫(yī)保目錄初審，但和其他CAR-T一樣沒有上談判桌，百萬定價是自體CAR-T繞不過去的大山。

       候選產(chǎn)品中，靶向GPRC5D的CT071也是用于治療多發(fā)性骨髓瘤，如果能證明其與BCMA CAR-T相當?shù)男Ч?strong>或許就能彌補CT053的遺憾。

       相比血液腫瘤，科濟在實體瘤領(lǐng)域也有一些進展。李宗海提到CT041大概明年上半年要遞交NDA。CT041是全球首個進入實體瘤治療驗證性II期臨床試驗的CAR-T細胞候選產(chǎn)品。截至目前臨床數(shù)據(jù)也比較積極。

       距離全球第一個CAR-T治療白血病案例已經(jīng)過去11年,實體瘤CAR-T仍然是科學(xué)和制藥界沒有摘下的圣杯。

       李宗海在創(chuàng)業(yè)初期開展的都是實體瘤臨床試驗,針對GPC3 靶點治療肝細胞癌的CAR-T 臨床試驗、針對EGFR/EGFRvIII雙靶點治療膠母細胞瘤的CAR-T,針對Claudin18.2靶點治療胃癌、胰腺癌的CAR-T 的臨床試驗、實體瘤CAR-T的進程是孤獨且艱難的?？茲鷽]什么可以追隨的范本,但有一系列失敗的先例。

       除了實體瘤，同種異體CAR-T也成為一個極為重要的突破方向。同種異體CAR-T細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)可以實現(xiàn)標準化，提高治療的一致性和可靠性，極為顯著地降低單個產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。科濟的CT0590就是靶向BCMA的同種異體CAR-T。

       CT0590的數(shù)據(jù)將于第66屆美國血液學(xué)會（“ASH”）年會上以壁報形式展示，大會將于2024年12月7日至10日舉辦。上述產(chǎn)品的摘要已在ASH官網(wǎng)公布。其中，CT0590研究初步結(jié)果表明，CT0590通用型CAR-T細胞療法的安全性可控，同時實現(xiàn)了深度和持久的臨床緩解。

       在鋼絲上行走十年,醫(yī)生出身的李宗海依然把“治愈患者”當作職業(yè)生涯的目標?，F(xiàn)在有一條管線讓他看到完成這一目標的希望。科濟最早的管線GPC3 CAR-T消失在大眾視線很多年,李宗海透露GPC3 CAR-T一期臨床已經(jīng)做完,考慮到用于末線治療,患者支付動力不高?？?strong>濟將該品種推向肝癌術(shù)后輔助治療，針對由有復(fù)發(fā)風(fēng)險的高危病人。

       2024年1月15日，CT011新藥臨床試驗申請（IND）已獲得CDE批準，用于治療手術(shù)切除后出現(xiàn)復(fù)發(fā)風(fēng)險的GPC3陽性的IIIa期肝細胞癌（HCC）患者。而最早進行治療的兩位患者，已經(jīng)無瘤生存7年。

       即便在科濟多事之秋，李宗海一提及此事，依舊認為這是讓他最感到驕傲的成功。

       CAR-T渡劫

       現(xiàn)在回頭看,李宗海覺得自己是比較幸運的。

       李宗海沒有海外背景,但出海后一直很順利。“三個管線的IND一個月拿到的,CT053和CT041被美國FDA授予"再生醫(yī)學(xué)先進療法"(RMAT),意味著同時享有FDA的“突破性療法”和“快速通道”等多項支持政策。其中,科濟在申請CT053的RMAT認證時,提交的是中國臨床研究數(shù)據(jù),沒有美國病人的數(shù)據(jù)。在港股上市的第二年,2022年,科濟生物斥資1.57億美元在北卡羅來納州建設(shè)生物工廠。

       科濟幸運的趕上了一個時代，被資本偏愛，是國內(nèi)第三家在港股上市的細胞治療企業(yè)。在IPO中，基石投資者同意按發(fā)售價認購可供認購的發(fā)售股份數(shù)目,總額約2.3億美元,相當于總發(fā)售股份約57.4%-60.4%?；顿Y者的數(shù)量和如此高的認購比例都體現(xiàn)出市場的認可。

       CAR-T像任何一個新賽道一樣，在早期發(fā)展過程中，注定在成本效益和普及性等方面有諸多挑戰(zhàn)，特別是面臨著嚴格的安全性評估和監(jiān)管審查。

       而在生物制藥寒冬期，任何安全性上的風(fēng)吹草動都會引起投資者的不安。

       去年,FDA宣布調(diào)查靶向BCMA或靶向CD19的CAR-T細胞療法存在的引發(fā)T細胞惡性腫瘤的嚴重風(fēng)險。美股市場上,被波及到的BMS、吉利德、傳奇生物股價收跌。

       但在專業(yè)醫(yī)學(xué)層面，細胞惡性腫瘤在接受CAR-T治療患者中的發(fā)病率非常低，Moffitt癌癥中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的采訪中也提到，“接受CAR-T治療的患者中，T細胞淋巴瘤的發(fā)生率約為萬分之1或2”，相對于對患者帶來的獲益，這樣的風(fēng)險幾乎可以忽略不計。但面對新興領(lǐng)域，F(xiàn)DA對安全性極其重視。但FDA最后也會重視臨床專家的意見。

       “在臨床試驗中，加一個相關(guān)性試驗并不難，而且在已經(jīng)上市的藥品中加一個安全性警告即可。”一位臨床專家認為，實際上這一調(diào)查不會影響CAR-T藥品的上市。但科濟受此影響,港股隔天跌破23%。

       李宗海有一個引以為豪的成果,科濟的CT071是美國同靶點藥物中第二個進入臨床試驗的,優(yōu)勢在于可將生產(chǎn)時間縮短至2天,生產(chǎn)技術(shù)更好,對于成本高昂的CAR-T，在制藥人眼中的降低成本、提高效率的好消息，當時卻沒有在港股引起反應(yīng)。

       如今在二級市場回暖的大環(huán)境下，市場對積極信號不再無視。CT0590的數(shù)據(jù)披露，資本市場給予了積極的響應(yīng)。

       從選擇細胞治療賽道開始，藥企就相當于開啟“闖關(guān)模式”，需要用臨床數(shù)據(jù)或者重磅海外BD，對抗投資者強烈的不安全感。

       在漫長的光明中，會有無數(shù)至暗時刻。即便如此，依舊不能抹殺CAR-T“癌癥治療領(lǐng)域最被看好的賽道”的地位。