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CPHI制藥在線 資訊 接棒ADC,TCE雙抗的風(fēng)還能吹多久

接棒ADC,TCE雙抗的風(fēng)還能吹多久

熱門(mén)推薦: TCE雙抗 自免 創(chuàng)新藥
作者:吳妮  來(lái)源:深藍(lán)觀
  2024-11-20
最近的生物醫(yī)藥行業(yè)常常一點(diǎn)就著,每當(dāng)一個(gè)新機(jī)制得到臨床驗(yàn)證,蟄伏許久的藥企們紛紛冒頭,BD交易接二連三。去年是ADC,今年是TCE(T cell engager)雙抗。

       最近的生物醫(yī)藥行業(yè)常常一點(diǎn)就著,每當(dāng)一個(gè)新機(jī)制得到臨床驗(yàn)證,蟄伏許久的藥企們紛紛冒頭,BD交易接二連三。去年是ADC,今年是TCE(T cell engager)雙抗。

       從去年下半年開(kāi)始,跨境BD們?cè)跀?shù)據(jù)庫(kù)里翻找有TCE雙抗管線的公司,一一接觸。MNC即將掃貨TCE雙抗的消息那時(shí)便不脛而走。

       一年過(guò)去,嘉和生物、岸邁生物、維立志博、康諾亞相繼以成立NewCo的模式實(shí)現(xiàn)TCE雙抗/三抗出海。

       反而是小而美的biotech同潤(rùn)生物、恩沐生物以高額首付款和MNC達(dá)成授權(quán)交易,一步到位。

       以Newco模式出海的管線在原公司的優(yōu)先級(jí)都不算最高的。同潤(rùn)生物和恩沐生物不同,他們靠著為數(shù)不多的早期融資,極簡(jiǎn)的團(tuán)隊(duì),將所有資源ALL IN給TCE。

       同潤(rùn)生物和默沙東達(dá)成交易的時(shí)候,CN201的臨床進(jìn)度是業(yè)內(nèi)最快的。恩沐生物授權(quán)給GSK的靶向CD3、CD19和CD20的三特異抗體CMG1A46正在美國(guó)和中國(guó)進(jìn)行白血病和淋巴瘤的I期臨床,自免適應(yīng)癥預(yù)計(jì)2025年進(jìn)入一期臨床。

       TCE雙抗本質(zhì)是激活T細(xì)胞的免疫療法,但是比CAR-T更具便利性、可及性和成本優(yōu)勢(shì)。TCE的一端(或2端)連接TAA(腫瘤相關(guān)抗原)定位腫瘤細(xì)胞,另一端連接T細(xì)胞的CD3表位,激活T細(xì)胞,發(fā)揮T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。

來(lái)源:中信建投

       它的作用機(jī)制明確,但從不是一條康莊大路。一位業(yè)內(nèi)人士直言“做怕了”。能抓住TCE這波熱潮的藥企是少數(shù)。

       但藥企的生存之道就是做“難而正確的事”。

       TCE技術(shù)的潛力已經(jīng)從血液瘤拓展到實(shí)體瘤,特別是如今在自免領(lǐng)域被初步驗(yàn)證后,無(wú)疑是值得長(zhǎng)期研究和關(guān)注的重點(diǎn)領(lǐng)域。中國(guó)藥企在TCE的研發(fā)冒險(xiǎn)還在繼續(xù),還帶動(dòng)了CD3之外其他靶點(diǎn)的自免雙抗。

       當(dāng)研發(fā)風(fēng)向輪回到TCE

       因?yàn)樵诙鄶?shù)腫瘤細(xì)胞里均有表達(dá),所以基于CD3的T細(xì)胞接合器雙抗占了全球雙抗研發(fā)的半壁江山。(另外半壁則是以PD-(L)1雙抗的腫瘤免疫雙抗)

       中國(guó)藥企對(duì)雙抗的探索大概從2020年開(kāi)始,一位雙抗領(lǐng)域的研發(fā)人員透露,“國(guó)內(nèi)biotech覺(jué)得PD-(L)1競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)白熱化,不如組一個(gè)雙抗,找一個(gè)PD-(L)1單抗沒(méi)有覆蓋的適應(yīng)癥,還能做出差異化。當(dāng)時(shí)大家立項(xiàng)都是這么一套思路。”于是,PD-1和PD-L1作為免疫檢查點(diǎn)抑制的重要靶點(diǎn),在早期的雙抗研究中得到了延續(xù)。

       相比PD-(L)1雙抗的確定性,CD3讓人望而卻步。

       血液中的腫瘤細(xì)胞直接暴露于循環(huán)中的T細(xì)胞,TCE雙抗最初在一些血液瘤中展現(xiàn)出良好的臨床效果。目前全球上市的7款TCE雙抗產(chǎn)品主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等血液腫瘤。

       等到中國(guó)biotech關(guān)注到TCE雙抗的時(shí)候,由于(相較于安慰劑的)陽(yáng)性結(jié)果容易得到,審批相對(duì)容易,果實(shí)低垂的血液瘤賽道已經(jīng)十分擁擠,只有做follow的余地,而國(guó)內(nèi)血液腫瘤市場(chǎng)相對(duì)于整體腫瘤市場(chǎng)又比較小。

       此外,在biotech更為重視的實(shí)體瘤領(lǐng)域中,由于細(xì)胞因子風(fēng)暴和其他安全性問(wèn)題,CD3雙抗的臨床應(yīng)用受到了很大限制,海外針對(duì)實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)也在探索階段。機(jī)理相似而且抗癌效率更好的CAR-T給CD3雙抗構(gòu)成一定威脅。

       所以不難理解國(guó)內(nèi)雙抗研發(fā)重點(diǎn)會(huì)最先聚焦于PD-(L)1等為代表的實(shí)體瘤 IO 療法。

       康方生物的PD-(L)1/VEGF雙抗AK112是最先達(dá)成重磅交易的,隨著臨床數(shù)據(jù)的不斷讀出且擊敗Keytruda后,帶火了PD-(L)1/VEGF雙抗賽道。一周內(nèi),普米斯宣布與BioNTech達(dá)成股權(quán)收購(gòu)協(xié)議。禮新醫(yī)藥也將PD-1/VEGF雙抗全球權(quán)益授權(quán)給默沙東。

       不過(guò)由于PD-(L)1及其聯(lián)用方案越來(lái)越成熟,除了早期就聚焦PD-(L)1雙抗,后續(xù)研發(fā)雙抗的藥企不會(huì)再盲目跟風(fēng)。要么選單抗難以成藥的靶點(diǎn),要么回歸CD3雙抗,即使堅(jiān)持PD-(L)1雙抗的也都有更為謹(jǐn)慎的考慮。

       康諾亞、信達(dá)生物等開(kāi)發(fā)了 CD3 雙抗的公司,基本都以實(shí)體瘤為目標(biāo)。

       跟有明確靶向性的雙抗不同,TCE雙抗的適應(yīng)癥是需要通過(guò)臨床試驗(yàn)摸索的,因此臨床試驗(yàn)費(fèi)用太高??嘤谘邪l(fā)難度高,費(fèi)用高,國(guó)內(nèi)大多數(shù)CD3雙抗處于臨床早期。

       直到被驗(yàn)證在自免領(lǐng)域的潛力,沉默的市場(chǎng)才爆發(fā)。這批基于腫瘤適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)的TCE雙抗/三抗被授權(quán)出海后將用于自免疾病的臨床開(kāi)發(fā)。

       TCE雙抗與自免的適配性

       TCE雙抗一大研發(fā)難題就在于,合理控制CD3抗體親和力,以找到最佳的靶向殺傷和細(xì)胞因子釋放之間的平衡。

       全球首個(gè)進(jìn)入商業(yè)階段的雙抗Removab(CD3×EpCAM)是使用靶向CD3的橋接機(jī)制。其中Removab雖然展現(xiàn)出較好的療效,但會(huì)產(chǎn)生較嚴(yán)重的副作用,其主要原因是該藥即使低劑量給藥也會(huì)引起T細(xì)胞過(guò)度活化,從而誘發(fā)細(xì)胞因子快速且劇烈的釋放,引發(fā)較嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

       高親和力的CD3對(duì)T細(xì)胞的激活和招募能力更強(qiáng),但是隨之帶來(lái)的是更多細(xì)胞因子風(fēng)暴,臨床上體現(xiàn)在藥物的安全性降低。

       后來(lái)大家慢慢意識(shí)到了CD3親和力的問(wèn)題后,紛紛將CD3的親和力往下調(diào),既要保證有效性,足夠拉動(dòng)T細(xì)胞去殺腫瘤細(xì)胞,又要保證安全性。尋找CD3的平衡點(diǎn)不是一個(gè)單一問(wèn)題,還需要綜合考量靶點(diǎn)、適應(yīng)癥、分子結(jié)構(gòu)各方面,這就是難度所在。

       據(jù)平安證券研究所介紹,安進(jìn)公司的CD3/CD19雙抗(Blincyto)Blinatumomab2個(gè)抗體均采用ScFv結(jié)構(gòu),相比Removab的完整IgG結(jié)構(gòu),一定程度上降低了CD3親和力。同時(shí),CD19靶點(diǎn)的特異性較高,而EpCAM也普遍表達(dá)于正常細(xì)胞,因此Blincyto的腫瘤特異性更強(qiáng),安全性相對(duì)較好。為進(jìn)一步提升安全性,羅氏開(kāi)發(fā)了2:1 TCB結(jié)構(gòu)的雙抗Glofitamab,通過(guò)設(shè)計(jì)成2價(jià)結(jié)合CD20,單價(jià)結(jié)合CD3的結(jié)構(gòu),增強(qiáng)雙抗的特異性靶向能力,并降低CD3親和力。

       國(guó)內(nèi)藥企對(duì)CD3雙抗的設(shè)計(jì)也是如此,普遍追求低親和力。

       對(duì)于這種設(shè)計(jì)思路,業(yè)內(nèi)看法不一。

       質(zhì)疑者從安全性高反推療效不佳。一位業(yè)內(nèi)人士解釋稱(chēng),在某一劑量下,可以在實(shí)現(xiàn)有效性的同時(shí)把細(xì)胞因子風(fēng)暴的釋放控制到很低、毒副作用很小,是存在一定窗口期的。

       值得注意的是,與腫瘤治療不同,自免疾病的治療目標(biāo)主要是控制癥狀、減少炎癥反應(yīng)和延緩疾病進(jìn)展,而不是完全消除所有異常細(xì)胞。因此,在自免適應(yīng)癥中,藥物的藥效不需要過(guò)于強(qiáng)大,而是需要在控制病情和減少副作用之間找到平衡。

       “降低CD3親和力的設(shè)計(jì)即使對(duì)腫瘤適應(yīng)癥無(wú)效,依然可能對(duì)自免有效。雙抗無(wú)非是跟單抗做對(duì)照,只要安全性還可以、藥效略勝單抗一籌就有希望,TCE雙抗在自免適應(yīng)癥的機(jī)會(huì)更大一點(diǎn)。”

       其實(shí)TCE雙抗在自免領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)熱潮,一開(kāi)始是因?yàn)镃AR-T療法在多種自免疾病表現(xiàn)出治愈性的效果。后來(lái)才開(kāi)始對(duì)于TCE雙抗在自免領(lǐng)域的驗(yàn)證。

       根據(jù)Nature Medicine發(fā)表的一項(xiàng)研究,貝 林妥歐單抗在6名難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的初步數(shù)據(jù)顯示出積極療效。9月初,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了兩項(xiàng)研究結(jié)果,顯示強(qiáng)生公司的CD3/BCMA雙抗Teclistamab使多名難治性自免患者病情顯著緩解。

       TCE是一種“低配版”CAR-T。而相比于后者,TCE雙抗作為現(xiàn)成的藥物,更易于管理和推廣,在安全性方面可能更優(yōu),因此有希望作為CAR-T更前線的治療方案。

       瘋狂背后的焦慮

       目前MNC引進(jìn)的TCE雙抗在自免領(lǐng)域的適應(yīng)證處于臨床前或者一期階段,還沒(méi)得到臨床驗(yàn)證,大概一年半到兩年后才能見(jiàn)分曉。MNC之所以迫不及待提前鎖定,是因?yàn)镸NC市場(chǎng)表現(xiàn)往往依賴(lài)于其推出的重磅炸彈藥物,他們比任何人都期待尋找下一個(gè)藥王。

       由于資本寒冬和IPO收緊,未盈利的biotech企業(yè)也在焦慮地尋找現(xiàn)金流。在這種情況下,BD交易成為一種重要的退出通道和變現(xiàn)途徑。即便是亞盛醫(yī)藥、百利天恒、科倫博泰等上市藥企也是通過(guò)BD合作實(shí)現(xiàn)了扭虧為盈。“biotech有能力將管線授權(quán)出海是最 好的,不然投資人的態(tài)度也是放任biotech倒閉。投資人不會(huì)給那么多錢(qián)支撐biotech把管線推到POC階段。”

       風(fēng)口對(duì)以BD為導(dǎo)向的biotech來(lái)說(shuō)也很重要。研發(fā)熱點(diǎn)一年一變,就看哪一個(gè)藥物機(jī)制下能出現(xiàn)新秀,引領(lǐng)一波研發(fā)和交易熱潮,能坐上這趟列車(chē)的藥企吃肉喝湯,坐不上只能等下一趟。

       一位業(yè)內(nèi)人士判斷,“TCE雙抗在自免賽道的應(yīng)用就是一陣風(fēng),這陣風(fēng)差不多要停下來(lái)了。自免領(lǐng)域適應(yīng)癥不少,但是大適應(yīng)癥只有幾種。MNC也會(huì)停下來(lái)觀望,看能不能得到進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。”

       業(yè)內(nèi)還沒(méi)有放棄爭(zhēng)取TCE雙抗在實(shí)體瘤領(lǐng)域的應(yīng)用,今年5月16日,安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的針對(duì)CD3-DLL3的TCE雙抗Tarlatamab在小細(xì)胞肺癌治療中展現(xiàn)出優(yōu)異的臨床效果,已獲得FDA批準(zhǔn)上市,應(yīng)該也會(huì)成為一個(gè)趨勢(shì)。

       殘酷的是,對(duì)于需要長(zhǎng)期投入的新藥研發(fā)事業(yè),越追逐風(fēng)口,反而越容易失焦。國(guó)內(nèi)的biotech有過(guò)盲目跟風(fēng)的階段,現(xiàn)在他們逐漸意識(shí)到根據(jù)過(guò)往的積累,摸索出能夠發(fā)揮公司協(xié)同作用的細(xì)分方向,才能形成自己的差異化優(yōu)勢(shì)。等風(fēng)來(lái)或許才是最 好的辦法。

       資料:

       創(chuàng)新藥研發(fā)專(zhuān)題系列——雙抗:下一代抗體藥物.平安醫(yī)藥

       大藥的誕生系列報(bào)告T細(xì)胞的魔法導(dǎo) 彈——TCE雙抗行業(yè)研究.海通國(guó)際

       雙抗系列報(bào)告之三:TCE,不止血液瘤.中信建投

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