MNC為了對(duì)沖重磅產(chǎn)品的銷售峰值可以有多拼？

       別人拼不拼不知道，但當(dāng)今藥王的擁有者默沙東是拼了。K藥的核心專利將于2028年到期，為了延緩K藥的專利懸崖，默沙東先是All in了“IO+ADC”組合布局，花費(fèi)大價(jià)錢引進(jìn)第一三共、科倫博泰ADC管線，近期又為了抵御PD-(L)1/VEGF雙抗的迭代，耗費(fèi)不菲的資金拿下禮新醫(yī)藥PD-1/VEGF雙抗權(quán)益。

       如今，默沙東又為K藥開(kāi)辟了“新戰(zhàn)場(chǎng)”。11月19日，默沙東宣布皮下注射劑MK-3475A治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）關(guān)鍵性三期MK-3475A-D77的結(jié)果，與靜脈注射劑K藥相比，MK-3475A治療組達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)上的非劣性，并在未來(lái)公布更全面的數(shù)據(jù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)共享，預(yù)計(jì)該試驗(yàn)將支持所有實(shí)體瘤的適應(yīng)癥。

       “卷劑型”并不是只有K藥一家的策略，在K藥之前，羅氏的T藥（阿替利珠單抗）皮下注射劑型便獲得FDA批準(zhǔn)。除此之外，BMS、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實(shí)生物等PD-(L)1玩家均有對(duì)此布局。而這也不是PD-(L)1獨(dú)有的現(xiàn)象，近日第一三共與韓國(guó)生物技術(shù)公司Alteogen合作，開(kāi)發(fā)Enhertu的皮下注射版本。

       那么，皮下注射劑型到底有何魅力之處？

       皮下注射的知識(shí)點(diǎn)

       皮下注射的優(yōu)點(diǎn)顯而易見(jiàn)，主要圍繞患者依從性和延長(zhǎng)產(chǎn)品專利期兩個(gè)方面：

       1）對(duì)比傳統(tǒng)靜脈注射劑型，皮下注射制劑作為一種即用型制劑，在注射時(shí)間、患者依從性等層面存在顯著優(yōu)勢(shì)。比如靜脈輸注劑型一般需要的30-90分鐘，而PD-(L)1皮下注射制劑2-7分鐘內(nèi)即可完成給藥，極大縮短了過(guò)往靜脈注射的給藥時(shí)間；

       2）開(kāi)發(fā)皮下注射劑型能夠有效延長(zhǎng)藥物專利，以羅氏CD20利妥昔單抗為例，該藥物在2018產(chǎn)品專利到期，2017年其開(kāi)發(fā)了利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶的組合物（利妥昔Hycela），新劑型只需要5-7分鐘完成皮下注射，而利妥昔Hycela專利保護(hù)期至少延長(zhǎng)至2030年；

       從靜脈注射到皮下注射，具體的難點(diǎn)是如何實(shí)施的呢？

       皮下注射制劑開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵難點(diǎn)是給藥體積限制所帶來(lái)的挑戰(zhàn)，由于要考慮注射速度、注射部位、個(gè)體患者特征（疼痛感覺(jué)敏感性）等多方面因素，通常皮下給藥最大注射量約為1-2 mL（以1.5ml以內(nèi)最佳），要想和靜脈注射制劑達(dá)到相同的給藥劑量就往往需要制備高濃度的蛋白制劑，而高濃度蛋白溶液則往往會(huì)帶來(lái)穩(wěn)定性差、高粘度、蛋白溶解度、蛋白降解和聚集等問(wèn)題。

       目前主流的皮下制劑所用到的一種物質(zhì)——透明質(zhì)酸酶，治療性抗體與透明質(zhì)酸酶的復(fù)方制劑能夠在幾分鐘內(nèi)給予大體積、高劑量的生物制劑來(lái)解決難以開(kāi)發(fā)成高濃度制劑的難題。

（圖源：上海艾偉拓醫(yī)藥）

       透明質(zhì)酸酶，不僅可以顯著增加皮下給藥的最大注射量，同時(shí)可以采用局部注射的方式對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低細(xì)胞間質(zhì)粘性，實(shí)現(xiàn)順利給藥。透明質(zhì)酸存在于人體皮下間隙，作為液體流動(dòng)的一個(gè)屏障，透明質(zhì)酸酶可通過(guò)在注射部位局部暫時(shí)清除該屏障，藥物可進(jìn)入皮下間隙并分散，24小時(shí)之內(nèi)透明質(zhì)酸即可在皮膚下恢復(fù)。

       目前，已經(jīng)有多款含透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲得上市批準(zhǔn)，其中不乏有因皮下注射劑型的上市而加速產(chǎn)品放量的品種。

（圖源：Biologics CMC）

       皮下注射“賣水人”Halozyme

       起源于圣地亞哥的Halozyme公司，其旗下的ENHANZE技術(shù)平臺(tái)被投資者、媒體稱之為“專利提款機(jī)”。

       早在1940年開(kāi)始，動(dòng)物源PH20透明質(zhì)酸酶已被用于增加其他注射藥物或液體的吸收和分散。Halozyme公司的ENHANZE技術(shù)平臺(tái)核心是一種專有的重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20），rHuPH20是通過(guò)基因重組技術(shù)人工合成的人源性透明質(zhì)酸酶，解決了過(guò)往動(dòng)物源性透明質(zhì)酸酶制劑導(dǎo)致人過(guò)敏反應(yīng)的問(wèn)題。

       在rHuPH20成為“專利提款機(jī)”之前，Halozyme公司也曾遭遇過(guò)大的挫折，其將聚乙二醇化的rHuPH20（PEGPH20）的適應(yīng)癥布局?jǐn)U展到了胰腺癌，其設(shè)計(jì)邏輯是將PEGPH20作用于腫瘤微環(huán)境，用于破壞致密腫瘤組織中的透明質(zhì)酸，使化療藥物更容易進(jìn)入。2019年，Halozyme宣布PEGPH20在一項(xiàng)針對(duì)胰腺癌的3期HALO-301試驗(yàn)中未能達(dá)到主要終點(diǎn)，PEGPH20聯(lián)合吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療組相比單獨(dú)使用吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)照組mOS未見(jiàn)明顯改善。

       經(jīng)歷挫折重整后，Halozyme公司快速調(diào)整戰(zhàn)略，利用專有的ENHANZE技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)賦能合作伙伴，在收取授權(quán)費(fèi)用的同時(shí)，以在合作開(kāi)發(fā)管線達(dá)到里程碑或上市后收取源源不斷的分成費(fèi)用。

       公司收入角度來(lái)看，Halozyme從2014年開(kāi)始產(chǎn)生特許權(quán)使用費(fèi)收入，2021年以前一直徘徊在1億美元以內(nèi)，而2021-2023年公司此項(xiàng)收入為2.04億美元、3.6億美元和4.48億美元，呈現(xiàn)逐年穩(wěn)步上升的態(tài)勢(shì)。

       從下表也可以看出，與Halozyme合作并成功推動(dòng)產(chǎn)品上市的有多家巨頭，包括羅氏、強(qiáng)生、武田、Teva等，合作的產(chǎn)品包括前面提到的T藥皮下注射版、達(dá)雷妥尤單抗皮下注射版、利妥昔單抗皮下注射版等等。

       Halozyme能夠取得如此迅猛的業(yè)績(jī)成長(zhǎng)，很大程度是與“強(qiáng)生大哥”達(dá)雷妥尤單抗的相互成就，2019-2023年其銷售分別為29.98億美元、41.9億美元、60.23億美元、79.77億美元和97.44億美元（達(dá)雷妥尤單抗皮下注射劑型2020年上市）。

       據(jù)Halozyme和強(qiáng)生的口徑，達(dá)雷妥尤單抗取得迅猛增長(zhǎng)，皮下注射劑型（DARZALEX FASPRO）的上市功不可沒(méi)，其在上市后迅速被市場(chǎng)接受，市場(chǎng)份額不斷攀升。據(jù)強(qiáng)生在2022年中的一場(chǎng)電話會(huì)上表示，在美國(guó)、歐洲市場(chǎng)，達(dá)雷妥尤靜脈注射到皮下注射的轉(zhuǎn)換率分別達(dá)到了85%、80%。

       盡管達(dá)雷妥尤單抗的專利在2026年到期，Halozyme合作管線中仍有重磅炸彈潛力產(chǎn)品，如Argenx的艾加莫德，有望對(duì)沖收入下降的風(fēng)向。

       潛力藥物通過(guò)皮下注射取得優(yōu)勢(shì)

       展望未來(lái)，可以預(yù)見(jiàn)不少重磅藥物可能通過(guò)率先開(kāi)發(fā)皮下注射劑型取得市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。

       海外潛在重磅炸彈中，最典型的案例莫過(guò)于強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗，近日公布的PALOMA-3試驗(yàn)結(jié)果顯示（418位接受奧希替尼和鉑類化療治療后或期間出現(xiàn)進(jìn)展的EGFR突變晚期NSCLC患者），接受皮下和靜脈組的ORR分別為30%和33%，中位PFS分別為6.1和4.3個(gè)月。同時(shí)皮下組與靜脈組相比，OS更長(zhǎng)，較少患者出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)（13% vs 66%）和靜脈血栓栓塞（9% vs 14%）。

       皮下注射版埃萬(wàn)妥單抗不僅在劑型上對(duì)靜脈版埃萬(wàn)妥單抗取得優(yōu)勢(shì)，PALOMA-3數(shù)據(jù)表明皮下注射版埃萬(wàn)妥單抗同樣具備療效和安全性上的優(yōu)勢(shì)，這為其日后沖擊NSCLC一線治療增添了籌碼。

       回溯國(guó)內(nèi)，康寧杰瑞/思路迪2021年11月上市的恩沃利單抗也是一個(gè)典型的案例，該藥物是全球首 款皮下注射PD-L1單抗，其具備常溫下穩(wěn)定、注射部位限制少、皮下注射給藥便捷等優(yōu)勢(shì)。2022-2023年恩沃利單抗銷售為5.67億元、6.349億元，作為國(guó)產(chǎn)第6款PD-(L)1藥物，能夠在內(nèi)卷的環(huán)境下第一年取得如此商業(yè)化成績(jī)，除了其獲批的適應(yīng)癥微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）不限瘤種的特殊性外，皮下注射劑型的優(yōu)勢(shì)功不可沒(méi)。

       國(guó)內(nèi)不乏有大膽嘗試的Biotech，一旦做出來(lái)便能取得“王炸”效果。

       比如來(lái)凱醫(yī)藥，其率先在自主研發(fā)的LAE102的一期臨床設(shè)計(jì)中加入皮下注射的給藥方式，一方面其作為“減脂增肌”藥物方便與GLP-1聯(lián)用，另一方面也能夠?qū)Ρ绕渑c靜脈注射的優(yōu)劣，而全球ActRIIA這類靶點(diǎn)藥物給藥采用皮下注射，來(lái)凱醫(yī)藥還是第一家，若能夠取得良好結(jié)果，那么很可能是差異化的同類首 創(chuàng)。

       另一個(gè)案例是康寧杰瑞，其率先試驗(yàn)HER2雙抗ADC與PD-L1抑制劑組成的高濃度皮下注射復(fù)方制劑JSKN033，其首次人體臨床數(shù)據(jù)入選了2024 SITC，是IO+ADC首次皮下注射的全新嘗試。該數(shù)據(jù)顯示：10例療效可評(píng)估患者中，3例患者出現(xiàn)部分緩解，5例患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率（DCR）達(dá)80%；安全性方面，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是1級(jí)注射部位反應(yīng)，同時(shí)未觀察到劑量限制性毒性。

       結(jié)語(yǔ)：K藥皮下注射劑型的成功，給一眾Biotech甚至MNC打開(kāi)了全新的思路，一個(gè)小小的劑型改變，其帶來(lái)的差異化優(yōu)勢(shì)有時(shí)候無(wú)可估量。日后，Biotech們?cè)诳贵w藥物開(kāi)發(fā)層面大概率會(huì)更加重視皮下劑型，從而潛移默化實(shí)現(xiàn)腫瘤、自免藥物的給藥方式的變革。