顛覆，通常源于對現(xiàn)狀的不滿和對改變的渴望。

       據(jù)相關文獻統(tǒng)計，目前已發(fā)現(xiàn)與疾病相關的蛋白質(zhì)約有3000種，但其中約25%不適合作為藥物靶點，約62%因為缺乏所謂的可成藥深溝和活性口袋來占據(jù)小分子，被稱為“不可成藥”靶點，只有約13%約400種靶點蛋白被定性為可研發(fā)出藥物的有效靶點。

       從以上數(shù)據(jù)中不難發(fā)現(xiàn)，在與疾病斗爭的事業(yè)上，人類僅完成冰山一角，依然存在大量的未滿足需求，而且這些需求是無法利用已證實的技術去實現(xiàn)的。

       為了進一步完成戰(zhàn)勝疾病的夙愿，耶魯大學教授Craig Crews等人在2001年提出了一種蛋白降解靶向聯(lián)合體的概念，隸屬于蛋白降解劑，并在論文中首次以“PROTAC”命名。為了驗證這一概念，他們合成了一種名為PROTAC-1的嵌合化合物，這也是首個PROTAC分子。

       不同于傳統(tǒng)小分子抑制劑所采用“占位驅(qū)動”的作用原理，PROTAC平臺采用的則是“事件驅(qū)動”原理，可直接誘導目標蛋白降解，之后降解劑可不斷循環(huán)利用，而無需與某個目標蛋白保持長時間的結(jié)合。

       透過現(xiàn)象看本質(zhì)，PROTAC是一種完全有別于傳統(tǒng)小分子的成藥機制平臺，蛋白降解劑理論上可作用的蛋白范圍更廣，并且由于機制不同，降解劑具備成為臨床上抑制劑耐藥患者可選治療方案的條件，有望讓大量的“不可成藥”靶點成藥。

       寶藏尚缺一把鑰匙

       PROTAC平臺具備無窮潛力，但卻始終欠缺一把鑰匙去打開寶藏的大門。

       PROTAC是一種創(chuàng)新的小分子藥物形式，由三部分組成:靶點蛋白配體，E3連接酶配體，以及中間通過合適的連接體（linker）連接。PROTAC將具有蛋白降解作用的泛素E3連接酶募集至靶蛋白表面，利用人體自身的天然蛋白處理系統(tǒng)(泛素-蛋白酶體系統(tǒng))選擇性、有效地降解和清除致病蛋白。

圖：PROTAC工作原理，來源：海創(chuàng)藥業(yè)招股書

       相較于傳統(tǒng)的小分子藥物，PROTAC不需要對配體的高親和力和持久的占據(jù)，即使是低親和力的配體也可以誘導靶蛋白的有效降解。對于這些不可成藥靶點，PROTAC可以在不存在活性口袋的情況下與靶蛋白結(jié)合，從而導致蛋白酶體介導的降解，并完全抑制靶蛋白的生物學功能。這一機制使得PROTAC更容易開發(fā)簡單有效和選擇性高的配體，作用于一些傳統(tǒng)意義上的不可成藥的靶點。

       同時，在機制上，PROTAC分子通過直接降解靶蛋白，完全消除其功能，而不是抑制靶蛋白的功能活性，解決了傳統(tǒng)小分子抑制劑中常見的因靶蛋白的代償性增加或突變產(chǎn)生耐藥性的問題。

       除此以外，PROTAC藥物還具有高選擇性、高活性的優(yōu)勢。由于PROTAC分子降解蛋白后能被循環(huán)利用，藥物作用效率高，催化活性大大提高，通常小分子抑制劑抑制活性IC50在nmol級，而PROTAC分子DC50能達到單位數(shù)的nmol級甚至pmol級。因此，PROTAC藥物只需很低的劑量就可以有更好、更長久的藥效。

       PROTAC技術的出現(xiàn)，被認為是生物醫(yī)藥領域的革命性技術，開辟了一個全新的小分子藥物領域。但經(jīng)過20多年的發(fā)展，PROTAC技術整體還處于早期探索階段，2001年概念被提出后，直到2019年才有首個PORTAC分子進入臨床實驗階段，目前全球還沒有PROTAC藥物上市。

       由于較差的水溶性和較低的細胞滲透性，導致PROTAC分子的藥代動力學(PK)性質(zhì)較差，進而限制了PROTAC分子在臨床中的應用。

       從靶點方面來看，當前臨床試驗中的PROTAC藥物針對的靶點都已經(jīng)過驗證，最常見是AR，其次為BRD4、EGFR。但其實PROTAC真正的潛力在于開發(fā)“可不成藥”的靶點，如那些偏離正常狀態(tài)的蛋白、進化出耐藥突變的蛋白、具有骨架功能的蛋白以及現(xiàn)有手段無法靶向的蛋白等，目前PROTAC分子還未在這些領域取得技術突破。

       2020年起，PROTAC藥物邁入快速發(fā)展時期。隨著羅氏、輝瑞、拜耳、默沙東、GSK、諾華、阿斯利康等一眾MNC的入局，PROTAC技術的潛力逐漸被業(yè)界認可，成為繼PD-1、ADC、CAR-T之后，又一重量級藥物研發(fā)平臺。

       大家都在急忙尋找那個能夠打開寶藏的鑰匙。

       又一次邊緣革命

       在革命性的技術面前，資本很多時候表現(xiàn)得比藥企更積極。

       2018年以來，全球PROTAC投融資熱度逐漸升溫，據(jù)不完全統(tǒng)計，全球PROTAC融資總額超過70億美元。國內(nèi)的高瓴資本、紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承、凱泰資本等均參與了PROTAC技術相關公司的融資。

       在資本的加持下，國外PROTAC初創(chuàng)公司不斷涌現(xiàn)，例如Arvinas、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics和Vividion Therapeutics等，這類公司大多是由PROTAC領域的研究先驅(qū)創(chuàng)辦，或脫胎于投資機構(gòu)孵化器，或大學衍生企業(yè)。

       一眾PROTAC初創(chuàng)企業(yè)中，Arvinas當屬領頭羊。Arvinas由Crews在2013年創(chuàng)立，是最早布局PROTAC的公司之一。2018年在美國納斯達克上市后，在尚無產(chǎn)品上市的情況下，市值一度超過200億元。目前Arvinas共有三款產(chǎn)品在臨床上，包括臨床III期的ARV-471、臨床II期的ARV-110和ARV-766。

圖：全球PROTAC主要管線進度一覽，來源：德邦證券

       除Arvinas公司外，Kymera是另一家被市場認可的PROTAC公司，成立于2016年，是繼Arvinas之后第二家上市的PROTAC企業(yè)。Kymera分別于2017、2018和2020年完成3000萬美元、6500 萬美元、1.02億美元的A、B、C輪融資，并于2020年8月在納斯達克上市，總?cè)谫Y約1.998億美元。目前Kymera管線主攻癌癥和自身免疫性疾病，其中三條管線進入臨床。

       這些PROTAC初創(chuàng)公司們憑借獨有的PROTAC技術平臺在資本的幫助下開啟新一代小分子藥物研發(fā)的熱潮。與此同時，制藥巨頭們也加快了對PROTAC領域的布局，一方面頻繁與小型Biotech合作，另一方面通過招攬高端人才成立蛋白降解部門，拓寬自主研發(fā)管線。

       羅氏是MNC中最熱衷PROTAC技術的公司之一，早在2015年旗下的基因泰克就與Arvinas達成合作，利用Arvinas的PROTAC技術平臺開發(fā)新的治療藥物。目前羅氏共達成了5筆PROTAC相關交易，與Arvinas、C4 Therapeutics均有合作。

       輝瑞同樣選擇與Arvinas合作。2021年7月，Arvinas宣布與輝瑞達成了一項價值高達24億美元的戰(zhàn)略合作，共同推進ARV-471的開發(fā)和商業(yè)化進程。根據(jù)協(xié)議條款，Arvinas獲得了6.5億美元的預付款和高達14億美元的里程碑付款，同時輝瑞對Arvinas進行了3.5億美元的股權投資。

       諾華還是選擇與Arvinas合作。在今年4月中旬以1.5億美元的預付款、潛在高達10.1億美元的額外付款取得Arvinas第二代PROTAC技術開發(fā)的雄激素受體（AR）降解劑ARV-766的全球權益，同時還獲得其臨床前AR-V7項目的資產(chǎn)購買協(xié)議，正式進軍PROTAC領域。

       除此以外，幾乎大部分MNC都涉足了PROTAC領域，包括拜耳于2021年以20億美金收購Vividion，從而獲得其獨有的蛋白降解技術；BMS與Evotec在2018年達成初步合作后，2022年再次豪擲50億美元，進一步布局蛋白質(zhì)降解領域；2023年，默沙東以潛在25億美元付款與C4 Therapeutics簽署獨家許可和合作協(xié)議，以開發(fā)抗體偶聯(lián)蛋白降解藥物……

       目前，PROTAC已成為各大MNC下一階段的必爭之地，不過技術核心依然掌握在Arvinas這類的初創(chuàng)企業(yè)手中。PROTAC正上演著邊緣革命的故事。

       一次“潛在”超車機會

       PROTAC在國外如火如荼之際，國內(nèi)藥企的布局也在跟進。

       由于PROTAC仍是驗證中的機制，領頭羊Arvinas成立也僅11年，首 款PROTAC藥物進入臨床僅5年，相較于抑制劑、抗體、細胞療法等領域，國內(nèi)與國外在PROTAC領域的差距相對較小。

       同時，在政策層面，《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》將包括PROTAC技術在內(nèi)的前沿核心技術和藥物納入其中。在產(chǎn)業(yè)政策的引領下，國內(nèi)目前專注于PROTAC藥物開發(fā)的初創(chuàng)公司超過30家，各頭部創(chuàng)新藥企紛紛布局PROTAC技術平臺。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球進入臨床試驗階段PROTAC藥物約有34個，其中國產(chǎn)PROTAC就占了16個。

圖：國內(nèi)PROTAC臨床管線一覽，來源：德邦證券

       百濟神州是國內(nèi)重注PROTAC的創(chuàng)新藥企代表。BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解劑，是百濟神州首個基于其蛋白降解CDAC技術平臺開發(fā)且進入臨床階段的產(chǎn)品。臨床前數(shù)據(jù)顯示，BGB-16673能克服C481S耐藥，有望突破患者對澤布替尼和其他BTK抑制劑耐藥性的問題。目前，BGB-16673已啟動治療復發(fā)、難治MCL、CLL的II期臨床研究，研發(fā)進度處于領先地位。

       恒瑞醫(yī)藥在PROTAC領域，采取fast-follow策略，自主建立了檢測PROTAC三元復合物和細胞內(nèi)蛋白降解的技術平臺，目前已有三款處于臨床階段的藥物。其中HRS-5041（AR PROTAC)、HRS-3738(CRBN）分別適用于轉(zhuǎn)移去勢抵抗前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤，處在I期臨床，HRS-1358（ER PROTAC）適用于乳腺癌已處于II臨床階段。

       開拓藥業(yè)的GT20029是全球首個進入II期臨床階段的外用PROTAC化合物。2024年4月21日，其外用治療男性雄激素性脫發(fā)（脫發(fā)或AGA）的中國II期臨床試驗達到主要研究終點。

       海思科在國內(nèi)布局PROTAC技術平臺已超過五年，現(xiàn)有三款在研的處于臨床I期PROTAC藥物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR-PROTAC）。

       海創(chuàng)藥業(yè)是國內(nèi)另一家較早進行PROTAC技術研發(fā)的企業(yè)，其HP518與Arvinas的ARV-110類似，靶向難以成藥的AR剪切突變體以治療耐藥性前列腺癌，也是中國首 款進入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物。

       2020年12月，亞盛醫(yī)藥與密西根大學達成協(xié)議，將獲得一項基于 PROTAC 技術開發(fā)的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益。該臨床候選物已進入IND申報試驗階段， PROTAC也是亞盛醫(yī)藥未來重點布局的技術平臺之一。

       除了創(chuàng)新藥企，藥明康德、康龍化成、美迪西等CRO公司也在加大PRAOTC技術的布局。其中藥明康德早在2014年就布局了PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)和測試平臺，通過這一技術平臺為全球眾多的Biotech賦能。自2021年起，藥明康德在靶向蛋白降解領域的全球市場滲透率高達66%。

       綜合目前在研的PROTAC管線，無論是管線數(shù)量、質(zhì)量、臨床進度、還是技術實力，國內(nèi)企業(yè)在PROTAC領域都有與國外企業(yè)一較高下的實力。

       中國汽車產(chǎn)業(yè)，落后了歐洲100年，但正是新能源汽車的契機，讓中國新能源汽車實現(xiàn)換道超車。與之類似，PROTAC技術也是藥物底層研發(fā)邏輯的迭代，雖然中國藥企仍落后于海外，但我們已經(jīng)能夠看到類似的機會可能。

       當然，我們也要清醒地認識到，對PROTAC藥物的開發(fā)才剛剛開始，還面臨著諸多問題和挑戰(zhàn)。例如脫靶毒性、細胞通透性、分子穩(wěn)定性、以及是否存在新的耐藥性等都是PROTAC研發(fā)所必須面臨問題。但創(chuàng)新藥研發(fā)就是要去解決問題、探索未知，相信隨著進一步的研究和開發(fā)，PROTAC將為人類帶來更多的福祉。