JHO：曹雪濤團(tuán)隊(duì)揭示癌癥免疫治療新靶點(diǎn)——NPM1

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2024-11-25

腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出多種策略，通過(guò)逃逸免疫識(shí)別和抑制抗腫瘤反應(yīng)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。腫瘤的許多內(nèi)在變化導(dǎo)致免疫逃逸，并導(dǎo)致對(duì)免疫治療的耐藥。

腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出多種策略，通過(guò)逃逸免疫識(shí)別和抑制抗腫瘤反應(yīng)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。腫瘤的許多內(nèi)在變化導(dǎo)致免疫逃逸，并導(dǎo)致對(duì)免疫治療的耐藥。這些變化包括腫瘤免疫原性降低、抗原呈遞分子丟失、干擾素信號(hào)傳導(dǎo)缺陷以及免疫逃逸致癌信號(hào)通路的實(shí)現(xiàn)。同時(shí)，外部因素（例如重編程的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境），在逃逸宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展方面也發(fā)揮著重要作用。

激活具有免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境（TME）可以提高腫瘤的免疫原性，改善T細(xì)胞浸潤(rùn)或反應(yīng)，提高腫瘤的免疫治療效果。因此，破譯支持腫瘤免疫逃逸和重編程免疫抑制TME的隱藏機(jī)制，有可能極大地促進(jìn)我們對(duì)腫瘤-宿主相互作用的理解，并提高免疫治療的效果。

近日，曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)（博士后王欣為第一作者）在 Journal of Hematology & Oncology 期刊發(fā)表了題為：NPM1 inhibits tumoral antigen presentation to promote immune evasion and tumor progression 的研究論文。

該研究表明，腫瘤固有的NPM1通過(guò)抑制IRF1介導(dǎo)的抗原呈遞，損害腫瘤免疫原性并重編程免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），從而促進(jìn)腫瘤免疫逃避。提示了NPM1是改善腫瘤免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

核磷蛋白（NPM1）是最豐富的核仁蛋白之一，NPM1基因的突變與多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)，包括急性髓系白血?。ˋML）。有研究表明，NPM1通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡在多種實(shí)體瘤中發(fā)揮致癌作用?？傮w而言，NPM1在包括結(jié)直腸癌、胃癌、肝細(xì)胞癌和前列腺癌在內(nèi)的許多實(shí)體瘤中高水平表達(dá)。然而，還有研究表明，NPM1通過(guò)與腫瘤抑制因子ARF相互作用來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，從而維持基因組穩(wěn)定性和細(xì)胞周期停滯。

迄今為止，只有一篇報(bào)道揭示了NPM1參與腫瘤免疫，并發(fā)現(xiàn)NPM1上調(diào)三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞中PD-L1的轉(zhuǎn)錄，從而抑制T細(xì)胞活性。因此，NPM1在腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸中的潛在作用值得進(jìn)一步研究。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)旨在探討NPM1在腫瘤免疫逃逸和進(jìn)展中的作用及其機(jī)制。

該研究發(fā)現(xiàn)，在各種人類腫瘤中，NPM1基因的高表達(dá)預(yù)示著低生存率。NPM1的缺失抑制了腫瘤的進(jìn)展，能夠提高荷瘤小鼠的生存率。Npm1缺陷腫瘤顯示出CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)和活化增加，同時(shí)免疫抑制細(xì)胞的存在減少。Npm1缺陷增加MHC-I和MHC-II分子和特異性T細(xì)胞殺傷。

從在機(jī)制上說(shuō)，NPM1與轉(zhuǎn)錄因子IRF1相關(guān)，然后將IRF1與Nlrc5和Ciita的啟動(dòng)子結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞中IRF1介導(dǎo)的MHC-I和MHC-II分子的表達(dá)。