羅氏“病急亂投醫(yī)”？

       11月26日，羅氏公司以每股9美元現(xiàn)金總價(jià)值股本10億美元收購(gòu)細(xì)胞療法公司Poseida Therapeutics，Poseida股東還將以每股總計(jì)4美元的現(xiàn)金獲得一份不可交易的或有價(jià)值權(quán)，交易總價(jià)值高達(dá)約15億美元。

       11月25日Poseida的收盤(pán)價(jià)僅2.86美元美股，這次并購(gòu)交易不算CVR，溢價(jià)高達(dá)249.65%，創(chuàng)下了2024年全球生物醫(yī)藥并購(gòu)案的溢價(jià)之最。

（圖源：機(jī)車(chē)寶貝）

       透過(guò)這個(gè)交易，投資者們或許可以更加篤定的往通用型CAR-T領(lǐng)域進(jìn)行投資標(biāo)的的挖掘，大概率能抓住繼ADC、雙抗之后的BD風(fēng)口，我們不妨先剖析一下這筆重磅交易。

       一、羅氏為啥高溢價(jià)收購(gòu)？

       羅氏在腫瘤領(lǐng)域著實(shí)缺少一些新型分子的爆點(diǎn)，尤其是在細(xì)胞治療領(lǐng)域，公司比較缺產(chǎn)品管線(xiàn)，收購(gòu)Poseida算是對(duì)通用型CAR-T的一步落子。

       羅氏是全球腫瘤領(lǐng)域的傳統(tǒng)豪強(qiáng)，但從2024H1公司實(shí)體瘤板塊只有2%增長(zhǎng)和血液瘤板塊錄得10%增長(zhǎng)來(lái)看，公司正處于產(chǎn)品更新?lián)Q代的變革期。

       羅氏“老三駕馬車(chē)”貝伐珠單抗、利妥昔單抗和曲妥珠單抗都已邁過(guò)專(zhuān)利期，不斷面臨生物類(lèi)似藥的份額蠶食；“新三駕馬車(chē)”帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗、阿替利珠單抗也正在面臨各自的問(wèn)題，如恩美曲妥珠單抗被新一代的ADC擠壓、阿替利珠單抗面臨雙抗分子的沖擊等。

       從新的管道開(kāi)發(fā)選擇上，羅氏基本上也是“四面出擊”，雙抗大家都知道公司在MNC中處于第一梯隊(duì)，誕生了Hemlibra（血友?。?、Vabysmo（眼科）這樣的重磅炸彈；ADC層面，公司在HER2靶點(diǎn)上占到了先機(jī)開(kāi)發(fā)出恩美曲妥珠單抗，隨后又推出了血液瘤領(lǐng)域Polivy（CD79b ADC ），并引進(jìn)了宜聯(lián)生物的c-Met ADC；拋開(kāi)小分子創(chuàng)新藥和復(fù)方制劑創(chuàng)新領(lǐng)域不看，最熱的新興分子領(lǐng)域，羅氏似乎只剩下CAR-T沒(méi)有布局了。

（羅氏2024年二季度PPT）

       相比吉利德、強(qiáng)生、諾華等手中有CAR-T產(chǎn)品線(xiàn)和生產(chǎn)線(xiàn)的MNC，羅氏不具備優(yōu)勢(shì)，所以必須收購(gòu)一個(gè)有迭代管線(xiàn)（通用型CAR-T）、技術(shù)平臺(tái)型（可持續(xù)產(chǎn)生新型管線(xiàn)）和具備生產(chǎn)能力&設(shè)施的CAR-T Biotech，顯然Poseida均具備上述所有條件。

       當(dāng)然，羅氏高溢價(jià)收購(gòu)Poseida也不是“病急亂投醫(yī)”，在2022年雙方達(dá)成一項(xiàng)合作，羅氏將擁有Poseida多款血液學(xué)腫瘤的同種異體CAR-T項(xiàng)目選擇權(quán)，交易總額高達(dá)60億美元，Poseida已經(jīng)拿到了1.1億美元的預(yù)付款和8000萬(wàn)里程碑付款，當(dāng)時(shí)首發(fā)管線(xiàn)P-BCMA-ALLO1仍處于臨床一期、雙靶點(diǎn)CAR-T療法P-CD19CD20-ALLO1剛剛進(jìn)入臨床。而后續(xù)的收購(gòu)也是P-BCMA-ALLO1讀出一期數(shù)據(jù)之后，羅氏才出手的，也算“知根知底”。

       為何通用型CAR-T療法逐漸火熱？除了能夠解決自體CAR-T療法的成本售價(jià)、安全性問(wèn)題之外，新一代優(yōu)化后的通用型療法在血液瘤、實(shí)體瘤、自免等領(lǐng)域擁有更大的施展空間，顯然整體的天花板在不斷往上提。

       不過(guò)，通用型CAR-T目前還有很多問(wèn)題需要解決，我們已經(jīng)在《雙抗后，下一個(gè)國(guó)產(chǎn)BD風(fēng)口》重點(diǎn)分析。

       二、Poseida Therapeutics的平臺(tái)價(jià)值

       不得不說(shuō)，Poseida的確是一家有特點(diǎn)的通用型CAR-T公司，其技術(shù)路線(xiàn)迥異于其他同種異體CAR-T，同時(shí)兼具平臺(tái)價(jià)值。

       Poseida構(gòu)建了一個(gè)差異化的CAR-T技術(shù)平臺(tái)，由不同的工具方法組成，關(guān)鍵詞包括：干細(xì)胞記憶型T細(xì)胞（TSCM）、非病毒基因插入系統(tǒng)、Cas-CLOVER基因編輯系統(tǒng)等。

       首先從T細(xì)胞的選擇上，當(dāng)前CAR-T產(chǎn)品的T細(xì)胞主要來(lái)自外周血單個(gè)核細(xì)胞 (PBMC)。而Poseida選擇了T細(xì)胞的一個(gè)特殊亞群干細(xì)胞記憶型T細(xì)胞（T_SCM）。T_SCM是記憶性T細(xì)胞的祖細(xì)胞，具有超強(qiáng)的自我更新能力，可分化產(chǎn)生多種記憶性細(xì)胞亞群，重建各類(lèi)記憶性和效應(yīng)T細(xì)胞，其中一類(lèi)T_SCM亞型半衰期高達(dá)9年。同時(shí)，有研究表明：體外培養(yǎng)T_SCM回輸體內(nèi)，可以持續(xù)高效的發(fā)揮T細(xì)胞的抗腫瘤作用，并在體內(nèi)保持正常的細(xì)胞活性長(zhǎng)達(dá)12年。

       其次，對(duì)于基因改造解決通用CAR-T帶來(lái)的宿主反應(yīng)和療效持續(xù)時(shí)間問(wèn)題，Poseida采用了自身特有的Cas-CLOVER基因編輯系統(tǒng)和非病毒基因插入系統(tǒng)工具PiggyBac DNA修飾系統(tǒng)。

       目前全球通用CAR-T主流在研企業(yè)大多數(shù)使用基因編輯中的CRISPR技術(shù)進(jìn)行異體T細(xì)胞的改造。Poseida采用的Cas-CLOVER基因編輯系統(tǒng)，結(jié)合了第一代CRISPR的優(yōu)勢(shì)（易于設(shè)計(jì)、低成本、多功能）和同型二聚體核酸酶系統(tǒng)（如TALEN）的特異性，這是一種易于操作、高精確度的基因編輯技術(shù)（據(jù)公司介紹精確度比CRISPR-Cas9高25倍），不僅可編輯靜息的T細(xì)胞，而且在臨床前研究中幾乎沒(méi)有脫靶毒性。

       在導(dǎo)入基因（轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR）層面，Poseida擁有專(zhuān)有的PiggyBac DNA修飾系統(tǒng)，區(qū)別于現(xiàn)有CAR-T產(chǎn)品采用病毒載體的路線(xiàn)，其運(yùn)載能力更強(qiáng)（多基因，包括觸發(fā)基因、安全開(kāi)關(guān)和誘餌受體等）、有效降低病毒載體帶來(lái)的致癌風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)更為方便（較病毒方法時(shí)間短、制造成本低）。

       另外值得一提的是Poseida制造平臺(tái)，不僅能夠一次生產(chǎn)中生產(chǎn)多達(dá)數(shù)百劑的產(chǎn)品，而且其產(chǎn)品中TSCM純度非常高，并且Poseida指出該制造平臺(tái)適用于公司所有產(chǎn)品。

       Poseida在被收購(gòu)之前曾與羅氏、安斯泰來(lái)達(dá)成了合作，首發(fā)管線(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)能否體現(xiàn)其技術(shù)平臺(tái)差異化的正向特征？

       公司首發(fā)管線(xiàn)是一款BCMA靶向的現(xiàn)貨型療法P-BCMA-ALLO1，最新公布的數(shù)據(jù)為治療復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的一期臨床（其中第一階段臨床入組患者須經(jīng)過(guò)蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38單抗治療或三重耐藥），臨床數(shù)據(jù)顯示：在23例患者中，治療組達(dá)到高達(dá)91%的總體反應(yīng)率（ORR）；而在未接受B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）治療的患者中，ORR升至100%；但在接受過(guò)至少一次BCMA靶向治療的患者中，ORR也高達(dá)86%。

       值得注意的是，該產(chǎn)品的安全性表現(xiàn)出色，臨床中常見(jiàn)的副作用有細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），而且大多數(shù)患者的副作用為1級(jí)或2級(jí)。此外，大多數(shù)患者在治療后的30天內(nèi)，其血細(xì)胞計(jì)數(shù)能夠迅速恢復(fù)到正常水平。

       從初步數(shù)據(jù)來(lái)看，P-BCMA-ALLO1盡管在BCMA處治和經(jīng)治患者中展現(xiàn)了良好療效，但在23人的亞組中隨訪(fǎng)時(shí)間僅3.5個(gè)月（需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)證明該療法的持續(xù)性，有市場(chǎng)觀點(diǎn)認(rèn)為其持久性高度依賴(lài)環(huán)磷酰胺的預(yù)處理劑量水平）。不過(guò)，P-BCMA-ALLO1安全性在對(duì)比自體BCMA CAR-T和已商業(yè)化的BCMA雙抗均更出色，同時(shí)其治療較自體CAR-T更為便捷（患者從入組到臨床反應(yīng)大約3.5周）。

       另外，Poseida還將自身通用型CAR-T療法技術(shù)拓展到實(shí)體瘤、自免疾病領(lǐng)域，采用雙靶向雙特異性的CAR-T設(shè)計(jì)，這也許也是羅氏溢價(jià)收購(gòu)的原因之一，通過(guò)收購(gòu)獲取技術(shù)平臺(tái)覆蓋之前未曾接觸的新興領(lǐng)域。

       三、國(guó)內(nèi)CAR-T創(chuàng)新藥企新勢(shì)力

       在通用CAR-或者非病毒基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)領(lǐng)域，不得不提的可能是最近剛剛完成2億元B+輪融資（石藥基金領(lǐng)投，貝達(dá)基金跟投）。

       邦耀生物基于自有的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)（Quikin CART），開(kāi)發(fā)出了靶向CD19的非病毒PD1-CAR-T產(chǎn)品BRL-201，也是全球潛在FIC產(chǎn)品。在一項(xiàng)治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的ITT中，21例接受BRL-201的ORR高達(dá)100%、CR達(dá)到85.7%，未出現(xiàn)2級(jí)以上的CRS和ICANS。

       2024年10月，邦耀生物在《Cell》發(fā)布了全球首個(gè)利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)改造異體通用型CAR-T治療自免疾病的臨床結(jié)果，臨床數(shù)據(jù)顯示其幫助2名系統(tǒng)性硬化癥、1名免疫介導(dǎo)的壞死性肌病患者達(dá)到長(zhǎng)期緩解。

       從產(chǎn)品管線(xiàn)和技術(shù)平臺(tái)種類(lèi)可以看出，邦耀生物在非病毒定點(diǎn)整合CAR-T、通用CAR-T等領(lǐng)域擁有豐富的技術(shù)儲(chǔ)備，這可能也是石藥集團(tuán)、貝達(dá)藥業(yè)這些老牌藥企旗下產(chǎn)業(yè)基金愿意投資公司的原因。

（圖源：邦耀生物官網(wǎng)）

       提起石藥集團(tuán)，這家老牌藥企在細(xì)胞治療領(lǐng)域顯然有一些想法。今年以來(lái)，石藥的一款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品SYS6020先后在國(guó)內(nèi)拿到了多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和重癥肌無(wú)力的臨床批件。

       SYS6020具備一定的差異化技術(shù)特點(diǎn)，這是一款基于mRNA-LNP的CAR-T療法（非病毒載體路線(xiàn)），其有別于一般自體CAR-T療法，采用納米載體（LNP）將編碼CAR的mRNA導(dǎo)入T細(xì)胞，在體內(nèi)直接生成CAR-T細(xì)胞。臨床前數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品可顯著殺傷BCMA抗原陽(yáng)性的骨髓瘤細(xì)胞并具有良好的安全性；同時(shí)，利用LNP轉(zhuǎn)染T細(xì)胞，可以降低使用慢病毒載體帶來(lái)的高昂成本和潛在副作用（更詳細(xì)機(jī)制等待公司進(jìn)一步披露）。

       當(dāng)然，不得不提的還有已經(jīng)上市的CAR-T Biotech科濟(jì)藥業(yè)。其最新公布的THANK-uCAR?技術(shù)平臺(tái)以及其管線(xiàn)CT0590的IIT數(shù)據(jù)，也讓投資者看到了通用CAR-T療法解決排異反應(yīng)和療效持續(xù)性問(wèn)題的曙光。

       結(jié)語(yǔ)

       通用CAR-T療法的并購(gòu)，或許短期內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)井噴，因?yàn)樾枰?、更長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間的臨床數(shù)據(jù)來(lái)觀察新興Biotech技術(shù)迭代帶來(lái)的問(wèn)題解決。投資者需要密切關(guān)注的，或許是跟蹤一些與MNC達(dá)成BD合作的Biotech，通過(guò)跟蹤早期臨床數(shù)據(jù)，來(lái)挖掘潛在的M&A機(jī)會(huì)。