近年來，世界各國對海洋資源的重視力度空前，包括我國也一改過去"重陸輕海"的政策，近年來在海洋資源挖掘力度和技術(shù)開發(fā)上有了很大提升。海洋藥物是藍(lán)色經(jīng)濟(jì)戰(zhàn)略中的重要一環(huán)，得益于海洋資源開發(fā)技術(shù)的提高，近年來海洋藥物的開發(fā)速度也在逐漸提升，取得了喜人的進(jìn)展。這些天，來自太平洋的臺風(fēng)"山竹"或許讓大家對深邃的海洋產(chǎn)生了一絲恐懼，但海洋藥物則是海洋給人類帶來的"福音"，或許能讓我們的心靈得到一些慰藉，下面讓我們一起來看一看海洋藥物開發(fā)的里程碑。
一．FDA批準(zhǔn)的第一類海洋藥物--阿拉伯糖苷衍生物
由海洋阿拉伯糖苷衍生得到的抗癌藥物阿糖胞苷（ARA-C）和抗病毒 藥物阿糖腺苷（ALA-A）是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最先批準(zhǔn)的海洋藥物，分別于1969年和1976年獲批。如今，阿糖胞苷仍在使用，主要用于急性白血病，同時(shí)對惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌也有一定療效。阿糖腺苷雖然已經(jīng)在美國和歐盟不在使用，但很多研究人員將其作為一種前體藥物分子一直在進(jìn)行新型抗病毒 藥物開發(fā)。
二．第一個(gè)直接來源于海洋天然產(chǎn)物的海洋藥物--ω-芋螺毒素
直到2004年FDA才批準(zhǔn)了首個(gè)直接來源于海洋天然產(chǎn)物（未進(jìn)行衍生修飾）的海洋藥物，即鎮(zhèn)痛多肽藥物ω-芋螺毒素。研究顯示，ω-芋螺毒素可以阻斷疼痛通路的N-型Ca2離子通道，是目前惟一已知的N-型Ca2離子通道高選擇性阻斷劑，作為鎮(zhèn)痛藥物的優(yōu)點(diǎn)是無耐藥性與成癮性。研究人員指出，由于ω-芋螺毒素能作用于多種類型的鈣離子通道，并具有嚴(yán)格的生物活性特異性而受到神經(jīng)生物學(xué)家的重視，同時(shí)，新的研究顯示ω-芋螺毒素在特異診斷試劑和新藥研制開發(fā)方面具有巨大的應(yīng)用前景。
三．第一個(gè)來自海洋的抗癌藥物--Trabectedin
Trabectedin(Ecteinascidin 743, Yondelis)做為第一個(gè)由FDA批準(zhǔn)的直接來源于海洋的抗癌藥物，其開發(fā)過程頗為曲折。
早在1969年，研究人員就從加勒比海鞘中得到具有抗腫瘤活性的乙醇粗提物。但受限于當(dāng)時(shí)的條件，其具體分子組成并未被成功鑒定。直到1990年，伊利諾伊大學(xué)的KL Rinehart實(shí)驗(yàn)室成功從加勒比海鞘中分離得到六種海鞘素，其中含量的就是曲貝替定（結(jié)構(gòu)式見圖一）。但由于總體含量非常（0.0001%），一噸海鞘中僅能得到1g，雖然活性測試該分子巨大的開發(fā)潛力，卻苦于來源，其藥物開發(fā)進(jìn)程一直受限于來源不足。
圖一 Trabectedin結(jié)構(gòu)式
經(jīng)過藥物開發(fā)人員的努力，該藥物終于在2007年成功被歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于晚期軟組織肉瘤，后又于2009年批準(zhǔn)與脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合用于鉑敏感性卵巢癌的治療。并與2015年成功通過了FDA批準(zhǔn)上市。
此外，出了直接來源于海洋的藥物，通過海洋天然產(chǎn)物改構(gòu)也可以獲得很好的抗癌藥物，比如FDA2010年批準(zhǔn)的Eisai制藥公司旗下的抗癌藥物甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate），是由海洋天然產(chǎn)物halichondrin B衍生合成而來。
四．來自海洋的抗體偶聯(lián)（ADC）藥物：Brentuximab vedotin
Brentuximab vedotin是FDA批準(zhǔn)的一個(gè)新型海洋藥物，該藥物屬于抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是由Seattle Genetics公司開發(fā)。Brentuximab vedotin最初在2011年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療霍奇金淋巴瘤，繼而在2015年通過了EMA批準(zhǔn)。2017年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)該藥物用于治療霍杰金淋巴瘤(HL)和系統(tǒng)性間變性大（一種罕見淋巴瘤）。此外，2018年三月，F(xiàn)DA又進(jìn)一步批準(zhǔn)該藥物用于先前未經(jīng)治療的III期或Ⅳ期霍奇金淋巴瘤（CHL）患者。可謂一步一個(gè)臺階，給海洋來源新藥開發(fā)樹立了一大標(biāo)桿。
小結(jié)
長期以來，受限于海洋資源開發(fā)能力有限，價(jià)值很多活性海洋天然產(chǎn)物含量極低，造成海洋藥物開發(fā)速度緩慢。但如今，隨著人類海洋開發(fā)能力的提升，以及全合成、半合成等合成技術(shù)的提高，這些海洋藥物開發(fā)之前的瓶頸正在逐漸被突破，海洋藥物的開發(fā)進(jìn)程在不斷加速，世界各國強(qiáng)勢進(jìn)軍海洋藥物開發(fā)的趨勢也已經(jīng)"勢不可擋"，在很多國家上升到了戰(zhàn)略層面。
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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