隨著人們生活水平不斷提高，飲食質(zhì)量大幅度的改善，以高蛋白、高嘌呤、高熱量為特點的食物大受歡迎，這種飲食結(jié)構(gòu)的長期持續(xù)，導(dǎo)致尿酸的生成與排泄平衡被打破，機體內(nèi)血尿酸水平逐漸升高，臨床上痛風的發(fā)生率也隨之逐漸增高。尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，空腹血尿酸升高，男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L，稱為高尿酸血癥。隨著尿酸水平的升高，過飽和的尿酸鈉微小結(jié)晶析出，可沉積于關(guān)節(jié)、腎等部位，嚴重者會造成關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損。
血尿酸水平，是診斷痛風的重要指標。痛風的臨床表現(xiàn)分為三個階段，無癥狀期、急性期和慢性期，其中痛風慢性期的治療以降低血漿尿酸水平為關(guān)鍵目標。目前，用于抗高尿酸血癥的藥物主要有 3 大類：黃嘌呤氧化酶抑制劑、尿酸鹽/陰離子交換子( urate-anion exchanger，URAT1) 抑制劑和尿酸氧化酶。
1、 黃嘌呤氧化酶抑制劑-抑制尿酸生成
黃嘌呤氧化酶抑制劑是以黃嘌呤氧化酶作為靶點，通過抑制其作用減少尿酸生成，從而有效降低血尿酸水平。該類別藥物主要包括別嘌醇（Allopurinol)）、非布司他（Febuxostat）和托匹司他（Topiroxostat）。
別嘌醇是一種嘌呤類似物，能抑制黃嘌呤氧化酶作用，減少尿酸產(chǎn)生。別嘌醇是體內(nèi)天然次黃嘌呤的異構(gòu)體，可被黃嘌呤氧化醇催化而轉(zhuǎn)變?yōu)閯e黃嘌呤。正常生理狀態(tài)下，黃嘌呤氧化酶的主要功能是將次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤，再使黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸。但是別嘌醇及其生成的別黃嘌呤都能夠抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤及黃嘌呤不能轉(zhuǎn)化為尿酸。從而使體內(nèi)合成尿酸減少，進而導(dǎo)致血中尿酸濃度降低。另外，通過對次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核酸轉(zhuǎn)換酶的作用，別嘌醇還可抑制體內(nèi)新的嘌呤合成。
非布司他是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶（XOR酶）選擇性抑制劑，對XOR酶的抑制作用不受酶的氧化還原狀態(tài)影響，且對XOR酶具有高度選擇性。高濃度非布司他也不影響體內(nèi)與嘌呤和吡啶代謝相關(guān)的其他酶，包括鳥嘌呤脫氫酶、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、乳清酸核苷酸脫羧酶等等。
托匹司他，是一種新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，對黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶均有抑制作用，降低尿酸的作用要強于別嘌醇，還可顯著降低慢性腎?、笃诨颊吒吣蛩崴?，且對心血管系統(tǒng)沒有什么影響，安全性較好。托匹司他于2013 年6 月在日本上市，用于痛風或非痛風患者的高尿酸血癥治療。
2、 尿酸鹽/陰離子交換子抑制劑-促進尿酸排泄
促進尿酸排泄的藥物主要通過抑制近曲小管對尿酸的主動吸收而促進尿酸排泄。典型的促尿酸排泄藥物有苯溴馬?。˙enzbromarone）和丙磺舒（Probenecid）。
苯溴馬隆屬于苯駢呋喃衍生物，為排尿酸藥，具有較強的降血尿酸作用，不僅能緩解疼痛，減輕紅腫，而且能使痛風結(jié)節(jié)消散。其作用機制與丙磺舒相似，即通過抑制腎小管對尿酸的重吸收，降低血尿酸的濃度和組織中尿酸結(jié)晶的沉著，也可促進尿酸結(jié)晶的重新溶解。由于苯溴馬隆有潛在的肝**-有引發(fā)肝炎的風險，現(xiàn)已從歐洲市場撤市，美國則未批準上市，但在我國依然可以應(yīng)用于臨床。
丙磺舒是腎小管弱酸載體的抑制劑，能夠抑制原尿中弱酸的重吸收，所以可抑制近端小管對尿酸的重吸收，同時也可促進已形成的尿酸鹽溶解，從而增加尿酸排泄使血尿酸濃度降低，進而減少尿酸沉積，用于防治痛風。
3、 尿酸氧化酶-促進尿酸分解
尿酸氧化酶（簡稱尿酸酶）是一種可以直接將尿酸氧化并分解為可溶性的尿囊素的氧化酶，存在于多數(shù)哺乳動物體內(nèi)，但不存在人類體內(nèi)。尿酸酶主要包括拉布立酶（Rasburicase、SR-29142）和培戈洛酶（Pegloticase、PEG-puricase、普瑞凱希）。
拉布立酶是一種在酵母菌培養(yǎng)物中提取的重組黃曲霉菌尿酸氧化酶，為重組尿酸氧化酶，可催化尿酸氧化形成尿囊素。主要用于治療和預(yù)防血液惡性腫瘤患者的急性高尿酸血癥，尤適用于化療所致高尿酸血癥。
培戈洛酶是一種重組的聚乙二醇化尿酸氧化酶，是聚乙烯（乙二醇）和重組豬尿酸酶（recombinant porcine uricase）的結(jié)合物，用于治療嚴重的難治性痛風，其作用機制與拉布立酶相同，主要是重組尿酸酶催化尿酸氧化為尿囊素，因此降低血清尿酸達到治療作用。
控制尿酸水平是痛風治療的關(guān)鍵，對預(yù)防痛風、痛風反復(fù)發(fā)作和疾病惡化具有重要意義。隨著藥物科技的發(fā)展，新型的低副作用的降尿酸藥物正逐步進入臨床試驗，隨著痛風患病率的不斷上升，抗高尿酸血癥藥物的需求不斷增加，未來將會涌現(xiàn)出更多的抗高尿酸血癥藥物。
參考文獻：
[1] 《2016年版中國痛風診療指南》
[2] 楊莉萍. 降低血尿酸水平的藥物薈萃[J]. 中國心血管雜志, 2016, 21(2):100-103.
作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學食品科學與工程學院，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。
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