木犀草素的結(jié)構(gòu)修飾及其衍生物研究進展

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作者：小泥沙來源：CPHI制藥在線

2024-10-07

研究者試圖通過各種方法設計和合成許多新的木犀草素衍生物，通過優(yōu)化修飾以獲得溶解性能好、生物利用度高、活性明顯改善、抗癌活性增強的木犀草素衍生物。

木犀草素具有豐富的生物活性和廣泛的藥理活性，可調(diào)節(jié)眾多與疾病進展有關的細胞內(nèi)外信號通路，其化學結(jié)構(gòu)如下圖所示。然而，低溶解度和較低的生物利用度限制了木犀草素的應用。因此，研究者試圖通過各種方法設計和合成許多新的木犀草素衍生物，通過優(yōu)化修飾以獲得溶解性能好、生物利用度高、活性明顯改善、抗癌活性增強的木犀草素衍生物。

木犀草素的化學結(jié)構(gòu)

木犀草素具有C6-C3-C6 碳骨架的苯并-γ-吡喃酮結(jié)構(gòu)，A環(huán)中C5和C7處存在羥基，屬于間二酚結(jié)構(gòu)，B環(huán)含有鄰二酚羥基（3，4-二羥基），C環(huán)C4位是個羰基，C2-C3含有雙鍵，即C環(huán)含有α、β-不飽和酮結(jié)構(gòu)。4個酚羥基和α、β-不飽和酮結(jié)構(gòu)決定了木犀草素的性質(zhì)，具有強抗氧化性。木犀草素的三個環(huán)是扭曲的平面，在該體系中，分子內(nèi)可形成兩個氫鍵，一個氫鍵是由C5-OH和C4=O羰基建立，另一個在B環(huán)的鄰位羥基之間形成。木犀草素因其顯著的抗氧化和抗癌活性而被廣泛研究，修飾不同基團，得到的衍生物具有不同的生物活性和功效。

研究比較發(fā)現(xiàn)，含脂肪鏈的5-O酰基衍生物具有更好的抗腫瘤活性，同時保持了與木犀草素相似的自由基清除活性，含苯基的衍生物顯著降低了其抗增殖活性和清除自由基的活性。7-O磷酰胺衍生物對人肝癌細胞抗增殖活性較好；5-O酰基和7-O?；苌锞哂斜饶鞠菟馗鼜姷亩喟桶忿D(zhuǎn)運體（DAT）激動劑活性，作為治療精神疾病的藥物潛力巨大。木犀草素的羥基與磷酸生成的酯水溶性增強。木犀草素的C7-OH與鹵代烴反應生成的醚具有抑制黑色素瘤作用。木犀草素的8-位氨甲基化產(chǎn)物具有很好的抗菌活性。木犀草素的C4=O的氧被硫取代具有很好的抗乳腺癌的活性。木犀草素的C8上的氫被甲氨基取代抗流感和抗炎效果一般，抗癌效果顯著。木犀草素的配合物具有抗菌、降糖等作用。

1、羥基的修飾

①酯化反應

研究結(jié)果顯示，與木犀草素相比，含脂肪鏈的5-O 酰基衍生物具有更好的抗腫瘤細胞增殖活性，且具有與木犀草素相似的自由基清除活性，表明該類衍生物的抗增殖活性與清除自由基活性無關。含苯基的木犀草素衍生物可顯著降低其抗增殖活性和清除自由基的活性。磷酰胺酸酯是一類新的抗癌藥物，效力因磷酰胺部分的基團（芳基、酯和氨基酸）而異。木犀草素與乙酸酐反應，在硫酚作用下脫去木犀草素-7-位的乙?；尤隠-氨基酰氯、二氯磷酸苯酯反應，用吡咯烷脫去乙?；傻玫侥鞠菟?7-磷酰胺衍生物，并對人肝癌細胞系 HepG2抗增殖活性進行測試。結(jié)果顯示，其可誘導HepG2細胞發(fā)生G2/M期阻滯，顯示出誘導HepG2細胞早期凋亡的作用。此外，木犀草素磷酸酯類衍生物能有效解決木犀草素在水中難溶解、生物利用度低的問題。

②成醚反應

木犀草素在硼砂（四硼酸鈉）作用下與鹵代烷反應，能合成木犀草素-7-O-衍生物，實驗顯示，該類衍生物顯示出改善黑色素合成和黑色素細胞增殖抑制活性。木犀草素對許多細菌具有抗菌活性，但關于木犀草素衍生物的抗菌活性的研究報道甚少。有學者合成了 3′4′-亞乙基-7-乙基(N,N-二乙基)胺槲皮素等一系列木犀草素衍生物，并評價了其對枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、熒光假單胞菌和大腸桿菌的抑菌活性。生物活性測定表明，部分化合物具有較高的體外抑菌活性。木犀草素衍生物的構(gòu)效關系研究表明，木犀草素衍生物的親水性和芳香性可能是影響其抗菌活性的重要因素。木犀草素、芹菜素和白楊素等黃酮類化合物具有抑制α-葡萄糖苷酶活性的能力。將木犀草素和 K2CO3加入二甲基亞砜中，滴加 1,2-二溴乙烷，在70 ℃加熱1 h。加入溴代烷反應，可分離可得到烷基化木犀草素衍生物。實驗顯示，所有衍生物的糖苷酶抑制活性均顯著高于參比藥物。

2、羰基氧被取代的反應

木犀草素與硫酸二甲酯反應可得到四甲基木犀草素，其后加入勞森試劑反應，可得到4-硫代四甲基木犀草素。4-硫代四甲基木犀草素加入BBr3，可反應得到4-硫代木犀草素。實驗顯示，4-硫代四甲基木犀草素和4-硫代木犀草素在體外劃痕實驗中均顯示出顯著的抗血管生成活性。木犀草素衍生物對人乳腺癌 MCF-7 細胞的細胞毒性評估也顯示出直接的抗癌活性，表明木犀草素衍生物作為抗血管生成活性顯著。木犀草素中有1個羰基，可以與胺反應生成席夫堿。但是實驗發(fā)現(xiàn)木犀草素與伯胺不反應，可能是由于木犀草素的環(huán)與環(huán)共振具有芳香性，4個羥基的給電子效應，使得羰基的活性降低，不能很好的與伯胺反應生成席夫堿。根據(jù)氯原子具有吸電子效應，相對于酚羥基能夠降低苯環(huán)上電子云密度，提高羰基的親電反應活性，通過將木犀草素的3個羥基被氯取代，使其羰基具有足夠高的活性與伯胺直接合成制備席夫堿。試驗表明，合成得到的7,3′,4′-三氯木犀草素席夫堿衍生物可以減輕小鼠耳腫脹程度和足腫脹程度，對急性炎癥具有明顯的抑制作用。

3、C-8的氫被取代的反應

木犀草素的A環(huán)5-羥基與4-羰基和B環(huán)上的羥基與金屬離子的強相互作用使得木犀草素具有很高的親和力和抑制性。因此，對木犀草素的結(jié)構(gòu)進行修飾，可以提高抑制效力和藥動學性質(zhì)。已有研究表明木犀草素可顯著抑制聚合酶酸性蛋白（polymerase acidic protein，PA），是有效的抑制劑。木犀草素與甲醛和仲胺反應，可以得到 C-8 木犀草素甲基胺衍生物。實驗顯示，C-8 木犀草素甲基胺衍生物是最有效的抑制劑，其抑制效力優(yōu)于木犀草素。室溫下木犀草素與甲醛、胺反應能得到Mannich 堿衍生物，體外抗癌活性實驗表明部分化合物顯示出比木犀草素、5-氟尿嘧啶更好的抗癌活性。以木犀草素為先導化合物，利用A環(huán)C-8 位 H 的活性與脂肪伯、仲胺在甲醛或乙醛水溶液中進行 Mannich 反應，反應條件溫和，合成可得到新的8-氨甲基化衍生物。采用二甲苯誘發(fā)小鼠耳廓炎癥模型對抗炎活性進行了初步篩選，試驗結(jié)果表明，所測試的目標化合物均具有一定程度的抗炎活性。

4、配位反應

大多數(shù)黃酮類化合物是有效的金屬螯合劑，具有很強的抗氧化和清除自由基的活性，如蘆丁、槲皮素和木犀草素已被證明是良好的螯合配體。木犀草素錳配合物具有更高的生物活性，包括抗氧化、抗菌和降血糖活性。結(jié)果表明，木犀草素和木犀草素錳配合物能以競爭性方式可逆地抑制黃嘌呤氧化酶，木犀草素錳配合物顯示出比木犀草素更強的抑制黃嘌呤氧化酶的活性。木犀草素錳配合物比木犀草素具有更顯著的降血糖作用，能增加肝組織中葡萄糖的消耗。此外，研究表明，木犀草素釩配合物對MDAMB2311細胞的活性抑制作用高于配體，對人肺癌A549 細胞的抑制作用比木犀草素稍高。以木犀草素和磺胺甲惡唑進行縮合再與銅或鋅離子絡合可形成木犀草素磺胺配合物，進行初步的抗菌活性實驗。結(jié)果顯示，木犀草素磺胺配合物對多種菌株有明顯的抑菌活性且優(yōu)于各自的母體。此外，研究結(jié)果表明木犀草素磺酸配合物對 DPPH 的清除率和對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑制作用隨濃度的增大而提高，且效果也優(yōu)于木犀草素。

5、聚合反應

以木犀草素為原料，采用溫和的一鍋煮聚合法可制備木犀草素水分散納米球，與木犀草素在高劑量下具有細胞毒性不同，聚木犀草素納米粒具有劑量相關的抗炎活性，在高劑量下沒有細胞毒性。表明水分散的聚木犀草素納米粒有望發(fā)展成為一種用于治療的抗炎劑。

木犀草素是一種有價值的天然黃酮類化合物，由于能夠調(diào)節(jié)多種靶點和信號通路而得到了廣泛研究。木犀草素的低溶解性和生物利用度限制了其應用。因此，設計和合成新的木犀草素衍生物來改變其局限性勢在必行。目前，對木犀草素的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化修飾，已經(jīng)合成了許多溶解性能好、生物利用度高的木犀草素衍生物，在抗癌、抗氧化、抗菌、抗炎、降糖等方面有許多優(yōu)勢，應用前景廣闊。

參考資料

[1]姜亞玲,李文淵,馮爽,等.木犀草素的結(jié)構(gòu)修飾及其生物活性研究進展[J].中草藥,2023,54(20):6889-6902.

[2]馮爽,姜亞玲,劉金海,等.木犀草素衍生物研究進展[J].化學通報,2024,87(03):300-309.

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。

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