2018年12月，F(xiàn)DA發(fā)布了最新的生物類似藥開發(fā)及生物制品價(jià)格競爭與創(chuàng)新法案（BPCI）問答，該問答指南修訂了2015年4月頒布的《生物類似藥：關(guān)于2009年版〈生物制品價(jià)格競爭與創(chuàng)新法案〉實(shí)施辦法的問答》以及之后的其它問答，筆者對其中的內(nèi)容作了翻譯和整理：

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       ★ 問題：I.9。是否需要評估生物制品有可能延緩心臟復(fù)極的臨床研究(QT/QTc研究)或藥物-藥物之間相互作用的研究，以確保擬申報(bào)生物相似藥的批準(zhǔn)?

       答：I.9。：一般情況下，擬申報(bào)生物類似藥可能依賴FDA之前確定的參照藥的安全性、純度及效能，包括任何的臨床QT/QTc間期延長、心律失常電位及藥物-藥物相互作用。根據(jù)PHS法案351(k)部分，如果參照藥不需要這些研究，那么擬申報(bào)生物類似藥批準(zhǔn)時(shí)一般不需要這些數(shù)據(jù)。然而,如果已經(jīng)要求參照藥BLA持有者根據(jù)FD&C法505(o)(3)部分進(jìn)行上市后研究或臨床試驗(yàn)，以評估或確定與QT/QTc研究或藥物-藥物相互作用研究有關(guān)的某一風(fēng)險(xiǎn),而且這些研究尚未完成,那么FDA可能要求生物類似藥申請人在適當(dāng)?shù)那闆r下實(shí)施類似上市后要求。

       ★ 問題：I.10。為支持351(k)申請而進(jìn)行的比較臨床PK和/或PD研究中使用的生物制品，主辦方應(yīng)以何種方式保存留其留樣，需要保存多長時(shí)間?

       答：I.10。：留樣是用于實(shí)際研究中測試產(chǎn)品的鑒別，確認(rèn)研究中結(jié)果的有效性和可靠性，并便于研究結(jié)束后出現(xiàn)的進(jìn)一步后續(xù)問題的調(diào)查。FDA建議擬申報(bào)生物類似藥的主辦方對以下留樣保存至少5年：參照藥和擬申報(bào)生物類似藥用于支持按照PHS法案351(k)的部分提交的比較臨床PK / PD研究 (或其他臨床研究，其中收集PK或PD樣本，主要目的是評估PK的相似性)。對于三種路徑的PK相似度研究，除了擬申報(bào)生物類似藥要留樣外，還應(yīng)保留兩種對照品的樣品。

       對于大多數(shù)蛋白質(zhì)治療產(chǎn)品，F(xiàn)DA建議主辦方保留以下數(shù)量和劑量單位的產(chǎn)品，期望這些數(shù)量和劑量單位足以用最先進(jìn)的分析方法進(jìn)行評估：

       • 按照每個(gè)單位內(nèi)的產(chǎn)品的總量，每種擬申報(bào)生物類似藥，參照藥，對照品（如適用），最少要10個(gè)劑量單位。一般來說，提供的產(chǎn)品總量質(zhì)量上等于或大于200毫克，體積上等于或大于10毫升

       FDA建議主辦方在以下情況下與審核部門聯(lián)系，討論留樣量的適當(dāng)數(shù)量：

       • 質(zhì)量等于或大于200mg，體積等于或大于10ml的產(chǎn)品，需要大量的劑量單位。

       • 不是蛋白質(zhì)治療產(chǎn)品的生物制劑。

       ★ 問題：I.11。此問題已被撤回。有關(guān)數(shù)據(jù)外推的信息，請參閱FDA指南《證明與參照藥具有生物相似性的科學(xué)考慮要點(diǎn)》

       ★ 問題：I.12。此問題已被撤回。

       ★ 問題：I.13。351(k)申請中有關(guān)FDA先前確定的關(guān)于參照藥是安全、純凈和有效的"公開可獲得的信息"由什么構(gòu)成？

       答：I.13。：在此范圍內(nèi)的"公開可得信息"一般包括在BLA的"action package"中的信息類型(見FD&C法案第505(l)(2)(C)條)。然而，F(xiàn)DA指出，提交的公開可用信息比BLA參照藥"action package"中的信息少，一般不會(huì)被視為可接受的351(k)申請?zhí)峤换蚺鷾?zhǔn)的障礙。

       FDA打算在其網(wǎng)站上公布FDA先前認(rèn)定的某些生物產(chǎn)品是安全、純凈和有效的信息，以便促進(jìn)生物類似的開發(fā)項(xiàng)目和351(k)申請的提交。然而，我們指出，F(xiàn)DA在此背景下發(fā)布的公開信息不一定包括所有的信息，那些信息會(huì)應(yīng)《信息自由法》要求而另行披露。

       ★ 問題：I.14。申請人可否在最初的351(k)申請中，確定其擬申報(bào)產(chǎn)品與參照藥之間的互換性?

       答：I.14。：是的。更多信息，參見FDA指南草案"證實(shí)與參照藥可互換性的注意事項(xiàng)"。

       ★ 問題：I.15。根據(jù)《兒科研究公平法案》(PREA)是否需要對一種擬開發(fā)的生物類似藥進(jìn)行兒科評估?

       答：I.15。根據(jù)兒科研究公平法案(PREA)( FD&C法505 B部分),所有新活性成分,新適應(yīng)癥,新劑型、新劑量方案,或新給藥途徑的申請應(yīng)包含一個(gè)兒科評估來支持聲明的適應(yīng)癥的劑量、安全性和有效性，除非該要求豁免、延期或不適用。

       FD&C法505 b (n)部分規(guī)定, 根據(jù)兒科研究公平法案（PREA），未確定可與參照藥互換的生物類似產(chǎn)品被視為具有"新活性成分"，除非豁免或延期，否則需要進(jìn)行兒科評估。根據(jù)該法令，一種可互換的產(chǎn)品不被視為PREA法案中規(guī)定的具有"新的活性成分"。然而，如果申請人首先想申請生物類似產(chǎn)品的許可，申請人必須解決其不可互換的生物類似產(chǎn)品適用的PREA要求，即使其最終打算隨后申請?jiān)摦a(chǎn)品作為可互換產(chǎn)品的許可。參見指南草案：關(guān)于生物類似開發(fā)和BPCI法的新修訂的Q&As草案（修訂2）

       ★ ?問題：I.16。擬申報(bào)生物類似產(chǎn)品申請者如何能滿足PREA下兒科評估的要求。

       FDA鼓勵(lì)預(yù)期的生物類似申請者在產(chǎn)品開發(fā)過程中盡早提交兒科研究計(jì)劃。如果擬申報(bào)產(chǎn)品沒有主動(dòng)的IND，并且主辦方打算進(jìn)行比較臨床研究作為其開發(fā)計(jì)劃的一部分，那么初始的兒科研究計(jì)劃(PSP)應(yīng)該作為pre-IND提交。在這種情況下，F(xiàn)DA鼓勵(lì)主辦方在提交初始PSP之前與FDA會(huì)面，討論計(jì)劃開發(fā)項(xiàng)目的細(xì)節(jié)。希望主辦方在啟動(dòng)其生物類似開發(fā)項(xiàng)目的任何比較臨床研究之前提交初始的PSP。更多信息，請參閱本指南問答I.17。也可參見行業(yè)指南草案《兒科研究計(jì)劃：提交初步兒科研究計(jì)劃和修訂兒科研究計(jì)劃的內(nèi)容和流程（2016年3月）》

       ★ 問題：I.17。擬申請生物類似產(chǎn)品的申請人應(yīng)于何時(shí)提交初步兒科研究計(jì)劃(PSP)?

       答：I.17。： 聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案第505 b(e) 條款，要求申請人根據(jù)《兒科研究權(quán)益法案》(PREA)在臨床Ⅱ期末會(huì)議(EOP2)之后不遲于60天或在FDA和申請人約定的一個(gè)時(shí)間提交最初的兒科研究計(jì)劃(PSP)。FDASIA條款自2013年1月5日起生效。FDA已經(jīng)發(fā)布了關(guān)于PSP流程的指南草案，包括PSP提交的時(shí)間。

       FD&C法案的505B(e)(2)(C)和505B(e)(3)條規(guī)定了申請人與FDA就初始PSP達(dá)成協(xié)議的過程，該過程最長可達(dá)210天。鑒于該過程可能的長度,并且擬申報(bào)生物類似產(chǎn)品沒有EOP2會(huì)議的情況下,FDA建議，如果主辦方?jīng)]有開展旨在滿足PHS法案351(k)(2)(a)(i)(i)(cc)要求的比較臨床研究,主辦方應(yīng)盡可行地提交一個(gè)初始PSP,但不晚于開始研究的前210天。這是為了在研究開始前提供足夠的時(shí)間與FDA就最初的PSP達(dá)成協(xié)議。根據(jù)臨床項(xiàng)目的細(xì)節(jié)，在開發(fā)早期提交初始PSP可能是合適的。FDA鼓勵(lì)主辦方在提交初始PSP之前與FDA會(huì)面，討論計(jì)劃開發(fā)計(jì)劃的細(xì)節(jié)。

       關(guān)于PSP提交的其它的指南，包括PSP的模板，請參考http：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources /ucm049867.htm. 初始PSP提交后，主辦方必須按照FD&C法案第505B(e)(2)-(3)條的要求，與FDA合作，及時(shí)就該計(jì)劃達(dá)成協(xié)議。應(yīng)該注意的是，在最初的PSP中請求的延遲或豁免在產(chǎn)品獲得許可之前不會(huì)被正式批準(zhǔn)或拒絕。

       ★ 問題：I. 18。擬注射用的生物產(chǎn)品，申請人如何證明擬申報(bào)生物類似產(chǎn)品與參照藥具有相同的"劑型"?

       答：I.18。：根據(jù)PHS法案第351(k)(2)(A)(i)(IV)條，申請人必須證明擬申報(bào)類似或可互換產(chǎn)品的劑型與參照藥的劑型相同。為了實(shí)施這一法定規(guī)定，F(xiàn)DA認(rèn)為劑型是包含活性和非活性成分遞送一定產(chǎn)品劑量的物理表現(xiàn)。在擬注射的生物類似產(chǎn)品中，F(xiàn)DA認(rèn)為"注射液"(如溶液)與"用于注射"(如凍干粉)是不同的劑型。因此，如果參照藥是"注射液"，即使申請人證明擬申報(bào)生物類似產(chǎn)品，其構(gòu)成或重組時(shí)能夠滿足擬申報(bào)生物類似產(chǎn)品申請時(shí)其他要求，申請人也不能獲得擬申報(bào)生物相似"用于注射"的許可。

       根據(jù)PHS法案第351(k)(2)(A)(i)(IV)條，F(xiàn)DA還認(rèn)為擬注射產(chǎn)品的乳劑和懸浮液是不同的劑型。脂質(zhì)體、脂質(zhì)復(fù)合物和具有緩釋特性的產(chǎn)品由于其獨(dú)特的組成而呈現(xiàn)出特殊的場景，預(yù)期的申請者如需要進(jìn)一步的信息，請與FDA聯(lián)系。

       但應(yīng)注意的是，本解釋僅適用于PHS法案第351(k)(2)(A)(i)(IV)條對于同樣的劑型。例如,這個(gè)解釋不應(yīng)被申請人引用到根據(jù)FD&C法505(c)部分對新藥的申請或者根據(jù)PHS法案351(a)部分對BLA批準(zhǔn)的申請時(shí)，確定否應(yīng)該提交單獨(dú)的申請并且對不同的劑型評估單獨(dú)收費(fèi)。       

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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