作為新型的第二代抗體，雙特異性抗體是擁有兩種特異性抗原結(jié)合位點，可以同時與靶細胞和功能細胞相互作用，增強對靶細胞的殺傷作用。據(jù)報道，雙特異性抗體殺傷腫瘤效果是普通抗體的 100-1000 倍，用藥劑量可降為普通抗體的1 /2000，在藥效和價格上比一般抗體更具競爭優(yōu)勢。
這種新興的治療方案在腫瘤治療中顯示出巨大潛力，有望成為腫瘤免疫治療的下一個風(fēng)口。
已上市雙抗銷售表現(xiàn)
近年來，羅氏、強生、安進、輝瑞、武田等跨國制藥企業(yè)紛紛投入巨資，不斷加碼雙特異性抗體領(lǐng)域的開發(fā)布局。目前，全球已批準上市的雙特異性抗體藥物有3個，分別是Trion制藥的Catumaxomab、安進的Blinatumomab及羅氏的Emicizumab。
2009 年，全球首個雙特異性抗體藥物Removab獲得EMA批準上市，適應(yīng)癥為標準治療無效或不可行的因EpCAM陽性腫瘤所致的惡性腹水，安進的Blincyto和羅氏的Hemlibra分別于2014年、2017年獲得FDA 批準 上市。
前兩款藥物上市之后的銷售情表現(xiàn)并不理想。Removab 在 2012 年的銷售額僅為450 萬美元，并于2014 年起暫停在歐洲市場銷售；安進Blincyto 在2016年的銷售額為1.15 億美元，低于市場預(yù)期。不過，羅氏Hemlibra一改前兩款藥物的銷售頹勢，在2018年即上市第二年的銷售額約為2.24億美元，令業(yè)界看好。
國內(nèi)雙特異性抗體技術(shù)平臺
鑒于兩種抗體多樣化的結(jié)合方式，目前出現(xiàn)了多個不同的雙抗合成技術(shù)平臺。這些技術(shù)平臺擬重點解決的問題包括了錯配問題、蛋白結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性、產(chǎn)品后期的純化及如何平衡兩個抗體的表達量等。
目前，公認比較有潛力的平臺包括 BiTE、CrossMAB、Triomab 等。國內(nèi)雙抗技術(shù)跟進較快，并涌現(xiàn)出了一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的雙抗技術(shù)平臺，如友芝友的 Ybody、健能隆的 iTAB、康寧杰瑞的CRIB及岸邁生物的FIT-Ig平臺技術(shù)；信達生物則通過對外合作的方式，獲得雙抗的平臺技術(shù)等。
進入臨床的在研國產(chǎn)雙抗品種掃描
可以預(yù)見，隨著高投入的大力加碼及平臺技術(shù)的不斷進步，未來雙特異性抗體將迎來發(fā)展的黃金時期，不斷上市的產(chǎn)品和持續(xù)驗證的臨床效果將持續(xù)吸引產(chǎn)業(yè)界和投資界的關(guān)注。
目前，我國本土制藥企業(yè)開發(fā)的多個雙抗在研品種已經(jīng)進入了臨床試驗階段，代表性的企業(yè)包括武漢友芝友、康寧杰瑞、上海健能隆等。
武漢友芝友EpCAM和CD3雙特異性抗體M701及HER2 /CD3 雙特異性抗體M802
基于非對稱結(jié)構(gòu)抗體平臺YBODY開發(fā)雙特異性抗體，武漢友芝友EpCAM和CD3雙特異性抗體M701及HER2 /CD3 雙特異性抗體M802兩款在研雙抗產(chǎn)品均進入臨床階段。其中，M701適應(yīng)癥為惡性腹水，M802的適應(yīng)癥包括了Her2表達陽性的乳腺癌和胃癌。
恒瑞醫(yī)藥PD-L1/TGFβ抗體融合蛋白SHR-1701
恒瑞醫(yī)藥在研雙特異性抗體SHR-1701靶向于PD-L1和TGFβ兩個靶點，處于Ⅰ期臨床，擬用于晚期惡性實體瘤或前列腺癌患者的治療，這是首家進入臨床階段的國產(chǎn)PD-L1/TGFβ雙特異性抗體。默克在研同類雙特異性抗體M7824進度領(lǐng)先于恒瑞的SHR-1701，目前在國外處于Ⅱ期臨床階段。今年2月初，默克M7824在國內(nèi)用于非小細胞肺癌的臨床試驗申請已獲得批準。
康寧杰瑞HER2雙特異性抗體KN026及PD-L1-CTLA-4雙特異性抗體KN046
基于自主開發(fā)的異二聚體平臺（CRIB）技術(shù)，康寧杰瑞HER2雙特異性抗體及PD-L1-CTLA-4雙特異性抗體KN046兩款在研雙抗產(chǎn)品均進入臨床階段。其中，KN026國內(nèi)臨床已經(jīng)啟動，適應(yīng)癥為HRE2陽性腫瘤患者，并于2018年10月獲得了FDA頒發(fā)的藥物臨床試驗批件；KN046在澳大利亞和中國均已經(jīng)進入臨床試驗階段，適應(yīng)癥為晚期實體瘤和淋巴瘤。
中山康方PD-1/CTLA4雙特異性抗體AK104
中山康方PD-1/CTLA4雙特異性抗體AK104已于2017年9月在澳洲啟動國際多中心臨床試驗，國內(nèi)的臨床試驗于2018年啟動，擬用于晚期實體瘤和晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療。
岸邁生物EGFR/c-MET雙特異性抗體EMB01
岸邁生物基于FIT-Ig雙特異性抗體平臺自主研發(fā)的EGFR/c-MET雙特異性抗體EMB01已分別獲得美國FDA和中國國家藥品監(jiān)督管理局的新藥臨床試驗批準，開始開展臨床Ⅰ/Ⅱ期的臨床研究，擬針對多種實體瘤適應(yīng)癥，這是首個國產(chǎn)EGFR/c-MET雙特異性抗體。
信達生物VEGF/補體雙特異性抗體IBI302及IgG1雙特異性抗體IBI-318
信達生物與岸邁生物、禮來達成合作協(xié)議，獲得了岸邁生物的FIT-Ig平臺技術(shù)的全球權(quán)益。
目前，兩款在研雙抗產(chǎn)品處于臨床階段：VEGF/補體雙特異性抗體IBI302通過同時阻斷疾病發(fā)生和發(fā)展過程中的兩個靶點，可用于多種眼底黃斑疾病和實體瘤的治療；PD-1/腫瘤相關(guān)抗原雙特異性抗體IBI-318擬用于針對血液腫瘤或晚期實體瘤患者的治療。
上海健能隆CD19/CD3雙特異性抗體A-319及EpCAM/ CD3 雙特異性抗體A-337
基于i-TabTM免疫雙抗體技術(shù)平臺開發(fā)，健能隆CD19/CD3雙特異性抗體A-319及EpCAM/ CD3 雙特異性抗體A-337兩款在研雙抗產(chǎn)品均已進入臨床階段。
其中，A-319擬用于B細胞白血病和B細胞淋巴瘤的治療，目前國內(nèi)外均無采用雙抗體技術(shù)針對相同適應(yīng)癥的同類產(chǎn)品上市銷售；A-337 主要針對多種EpCAM表達的惡性實體瘤，如結(jié)直腸癌、肺癌、宮頸癌、胃癌、前列腺癌等。根據(jù) A-337 澳大利亞Ⅰ期臨床試驗的結(jié)果，正在同步向FDA 和 CFDA 提交臨床Ⅱ期臨床研究申請。
作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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