近日，恒瑞醫(yī)藥公布了PD-1單抗SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼二線以上治療非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期臨床結(jié)果，目前的數(shù)據(jù)并無太多驚艷之處。非小細胞肺癌是PD-1/PD-L1抑制劑的重要適應(yīng)癥之一，SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼拿下該適應(yīng)癥的二線療法似乎還需要更多強有力的證據(jù)支撐。
非小細胞肺癌獲批與否前途未卜
《CA: A Cancer Journal for Clinicians》的全球癌癥數(shù)據(jù)報告顯示，2018年全球新增肺癌 病例接近210萬，是癌癥中最常見的類型，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的18.4%。其中，在肺癌患者中，非小細胞肺癌（NSCLC）占比超過80%。
作為PD-1/PD-L1抑制劑的重要適應(yīng)癥之一，目前包括百事美施貴寶Opdivo、默沙東Keytruda及羅氏Tecentriq在內(nèi)的全球主要單抗均已獲批了肺癌適應(yīng)癥，非小細胞肺癌（NSCLC）也成為產(chǎn)品業(yè)績貢獻的重要推動。
對于恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗SHR-1210而言，非小細胞肺自然是其開發(fā)的重要適應(yīng)癥之一，包括了單藥治療和聯(lián)合用藥。目前，這款抗體二線治療非小細胞肺癌患者的國內(nèi)II期臨床研究處于患者招募階段，該研究的目的在于觀察和評價PD-1抗體SHR-1210二線治療PD-L1不同表達水平的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者針對客觀緩解率（ORR）的有效性，臨床結(jié)果值得期待。
在聯(lián)合用藥方面，在2018年的ASCO年會中，恒瑞醫(yī)藥公布了PD-1單抗SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于多線治療失敗的晚期非鱗非小細胞肺癌的Ⅰb期研究結(jié)果，SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼的總體客觀緩解率達41.2%，值得注意的是納入到研究中的27例患者中有23例為EGFR突變型，在受試患者中有高比例的EGFR突變患者的情況下取得如此療效令人振奮。
與Ⅰb期驚艷的結(jié)果相比，近日公布的SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼二線以上非小細胞肺癌治療的II期臨床結(jié)果似乎有些差強人意，受試者ORR的數(shù)據(jù)沒有Ⅰb期的結(jié)果驚艷。當然，進一步的證據(jù)還有待于未來SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼與單抗藥物頭對頭的比較研究，這或許是SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼開發(fā)道路上的一段小插曲吧，給非小細胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥的開發(fā)增添了些許不確定性。
波折上市之路 SHR-1210的毛細血管瘤隱患
5月初，制藥圈內(nèi)多種渠道的消息爆料，恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗SHR-1210即卡瑞利株單抗已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市，用于復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的三線治療，目前恒瑞醫(yī)藥對于這一新藥的上市事件尚未官宣。
隨著恒瑞醫(yī)藥PD-1單抗的獲批，國內(nèi)獲批上市的PD-1/PD-L1抗體數(shù)量也將達到5個，未來國內(nèi)這一市場的競爭也將更加激烈，留給后來者的生存空間并不多，更多的是考驗。
回顧整個申報過程，CDE于2018年4月承辦了卡瑞利株單抗國內(nèi)的上市申請，距離獲批上市耗時一年多，而先于卡瑞利株單抗在國內(nèi)上市的君實生物特瑞普利單抗和信達生物信迪利單抗分別歷時9個月、8月月獲批，相比之下，卡瑞利株單抗的國內(nèi)上市之路有些波折。
不得不說的是，卡瑞利株單抗曾爆出的反應(yīng)性毛細血管瘤事件。2017年6月，ASCO大會公布名為《Phase I study of the anti PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》的研究結(jié)果，數(shù)據(jù)披露58名患者不良反應(yīng)情況中，79.3%的受試者出現(xiàn)反應(yīng)性毛細血管瘤癥狀。值得注意的是，這種高度特異性的副作用在其他PD-1抗體藥物中尚未報告發(fā)現(xiàn)。
后續(xù)的研究指出，這種副作用與SHR -1210對高選擇性、低親和力人類受體的異常調(diào)節(jié)相關(guān)。
聯(lián)合用藥的新出路
對于單藥療效有限的PD-1/L1單抗免疫治療領(lǐng)域，通過與其他類型藥物的聯(lián)合使用有望實現(xiàn)減毒增效的目的，這為SHR-1210的毛細血管瘤隱患提供了一種解決方案。
另外，在SHR-1210的臨床前研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)同時阻斷VEGF/VEGFR2與PD-1/PD-L1信號通路在體內(nèi)具有協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng)，這也為聯(lián)合用藥提供了理論上的指導(dǎo)。
作為體內(nèi)VEGFR-2 的高度選擇性競爭抑制劑，恒瑞醫(yī)藥旗下的甲磺酸阿帕替尼是聯(lián)合用藥的種子藥物。多項證據(jù)顯示，SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼的協(xié)同效應(yīng)良好，在多種適應(yīng)癥方面提升了PD-1單抗的應(yīng)答率。
截止目前，SHR-1210單抗已經(jīng)在多個癌癥的治療領(lǐng)域展開了超過60項臨床研究，覆蓋了肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、淋巴瘤、乳腺癌軟組織肉瘤、骨肉瘤等癌癥類型。其中，SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼的組合方案占總數(shù)的1/3。
2019年4月，F(xiàn)DA完成了SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝細胞癌的國際多中心III期臨床試驗的安全性審查，準許這種療法進行III期臨床試驗。這顯示出了FDA這一療法早期臨床數(shù)據(jù)的充分認可。同時，根據(jù)此前達成的共識，F(xiàn)DA同意即將開展的III期臨床試驗以無進展生存期期中分析結(jié)果達到預(yù)設(shè)統(tǒng)計學(xué)標準時提前申報生產(chǎn)，SHR1210聯(lián)合阿帕替尼用于肝細胞癌一線治療獲得加速審評，該試驗即將在美國、歐洲和中國同步開展。臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異的Ib期結(jié)果使得SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼具備了肝癌一線治療的潛力。
作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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