Eliquis（阿哌沙班，apixaban）是美國百時美施貴寶（BMS）和輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)的一款口服凝血因子Xa直接抑制劑。該藥物最初于2011年5月在歐盟批準上市，主要用于髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術患者靜脈血栓栓塞的預防。從作用特點來看，Eliquis對凝血因子Xa具有高選擇性，且結合可逆，無需再抗凝血酶Ⅲ的作用即可產生抗血栓作用；且由于Eliquis在機體內代謝途徑多樣，因此對于輕度或中度肝腎功能不全的患者無需劑量調整。在血栓栓塞預防方面，Eliquis臨床效果明顯優(yōu)于依諾肝素以及阿司匹林，且安全性高。于此同時，得益于抗凝血劑龐大的市場需求，Eliquis在2018年銷售額將近100億美元，高居各大小分子藥物銷售額榜首。
圖一 Eliquis（阿哌沙班，apixaban）結構式
作為一個年銷售額近百億美元的明星上市藥物分子，其制備方法勢必為各大藥企和研發(fā)人員所追捧。下面讓我們一起來看一看Eliquis（阿哌沙班，apixaban）的主要合成工藝。
圖二 Eliquis（阿哌沙班，apixaban）合成分析
如圖二所示，Eliquis的合成策略一般是通過中間體3與4縮合得到中間體2，然后將2中的酯轉變成酰胺則可得到目標產物1。而在這些路線中，中間體3與4的縮合條件，中間體4的選擇，反應路線各反應的順序成為了路線優(yōu)化的關鍵。
圖三 百時美施貴寶原研工藝
圖三是百時美施貴寶報道的原研工藝，該路線以對氨基碘苯與5-溴戊酰氯為原料，反應得到中間體5a，然后試用五氯化磷進行氯代得到中間體6a；中間體6a與嗎 啡啉偶聯(lián)得到中間體7a，然后與化合物3縮合得到中間體8a，然后與哌 啶酮縮合得到關鍵前體2，最后將2中的酯轉變成酰胺則可得到目標產物1。
研究人員指出，這一原研工藝路線的缺陷在于：A.在將6a轉化成7a的步驟中需要使用過量的嗎 啡啉；B. 8a與哌 啶酮縮合的產率僅為21%。這些不足限制了Eliquis的大規(guī)模制備。
圖四 早期工藝改進
為此，包括百時美施貴寶（BMS）的研發(fā)人員在內的諸多工藝開發(fā)人員一直在探索Eliquis的高校合成工藝。包括通過Approach B工藝實現(xiàn)了路線縮短；進而調整反應順序（Approach C）使得產率提高。Approach D所示方法則是使用了對硝基苯胺作為其實原料，其中涉及兩次與5-氯代戊酰氯反應。但這些工藝均存在一些難以避免的問題，如：己內酰胺的引入給雜質控制帶來了挑戰(zhàn)；己內酰胺形成步驟可能產生因**雜質5-氯-N-苯基戊酰胺。
圖五 一代無己內酰胺形成Eliquis合成工藝
為了避免上述問題，研究人員開發(fā)了無己內酰胺形成的Eliquis合成工藝。如圖五所示，研究人員直接使用己內酰胺作為原料，首先使用五氯化磷進行鹵代得到中間體10，然后再碳酸鋰作用下得到中間體11；中間體11與嗎 啡啉縮合得到化合物12，進而與中間體3縮合得到中間體13；然后脫除嗎 啡啉得到中間體14，中間體14與5a縮合得到關鍵前體化合物2，最后將化合物2的酯基轉換成酰胺鍵即得到目標產物。
但從圖五路線可以看出，該路線前幾步反應的產率均不高（前四步分別是，66%、62%、43%、65%），且嗎 啡啉的引入與脫出使得反應路線變得冗長。因此，研究人員在此基礎上進一步開發(fā)了二代無己內酰胺形成Eliquis合成工藝。
圖六 二代無己內酰胺形成Eliquis合成工藝
二代無己內酰胺形成Eliquis合成工藝如圖六所示，在該工藝中，研究人員優(yōu)化了中間體11的合成，使得各步驟產率有很大提高。此外，研究人員探索了中間體11直接與中間體3縮合得到14，從而避免了嗎 啡啉的接上與脫除，成功簡化了反應步驟和提高了產率。
圖七 其他上市Xa抑制劑
一個分子能夠年入百億美元，Eliquis（阿哌沙班，apixaban）當然算是當之無愧的明星分子。從凝血因子Xa抑制劑市場來看，其上市的還包括璜達肝癸鈉、利伐沙班、依度沙班以及新上市的貝曲西班（圖七）。Eliquis（阿哌沙班，apixaban）算是各大凝血因子Xa抑制劑中的佼佼者，其制備工藝的進一步成功開發(fā)，勢必會在成本、效率上給企業(yè)帶來福利，同時也會間接惠及廣大患者。
參考文獻：
1. A morpholine-free process amenable convergent synthesis of apixaban: a potent factor Xa inhibitor，Monatsh Chem；
2. Thomson數(shù)據(jù)庫；
3. FDA：https://www.fda.gov/media/84943/download
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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