急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一類在治療應(yīng)答及生存中均具有異質(zhì)性的疾病，其主要特征為骨髓與外周血中原始祖細胞和幼稚髓性細胞分化阻滯，導(dǎo)致處于不同分化階段的原始髓細胞異常增殖并積累，而具有正常功能的紅細胞、血小板和白細胞的生成急劇減少。AML 普遍發(fā)生于各個年齡段，老年人(>60歲)中尤為常見，是所有成人急性白血病中最普遍的一種。
AML具有原發(fā)性、難治性、易復(fù)發(fā)性及治療致死性，是一種致命疾病。AML常用的治療方法包括化學(xué)治療和造血干細胞移植。AML臨床表現(xiàn)為骨髓衰竭、發(fā)病進程迅速，若不及時治療，在數(shù)月甚至數(shù)周內(nèi)就會死亡，AML 患者生存率及預(yù)后隨個體的細胞遺傳學(xué)、年齡、行為狀態(tài)等因素呈現(xiàn)出顯著差異性。遺傳及分子分析技術(shù)的發(fā)展證實了AML 的遺傳異質(zhì)性，AML 涉及多種基因突變和染色體改變形成的異常融合，進而造成多種蛋白突變或異常表達，最終促進AML發(fā)生。
近年來靶向突變基因、細胞表面標志、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及免疫反應(yīng)的治療藥物不斷涌現(xiàn)，使得AML 的治療逐漸走向個體化，各種靶向藥物的研發(fā)極大地提高了AML患者的治療效果。其中FLT3 抑制劑、IDH1/IDH2 抑制劑及嵌合抗原受體-T細胞(chimeric antigen receptor T cells，CART)治療在臨床中取得了較大成功。
FLT3 抑制劑
酪氨酸激酶受體抑制劑(tyrosine kinasereceptor inhibitor，TKIs)已成功用于治療各種實體瘤及包括費城染色體陽性白血病在內(nèi)的多種血液瘤。多年來針對FLT3 突變開發(fā)的抑制劑取得較大發(fā)展。第1 代抑制劑主要是非特異性藥物包括索拉非尼和米朵妥林，而第2代抑制劑如喹吖啶和克侖拉尼則更具特異性且更有效。這些靶向AML 患者FLT3 突變的抑制劑普遍用于包括誘導(dǎo)、鞏固、維持、疾病復(fù)發(fā)及HSCT 后的所有疾病環(huán)節(jié)中。
索拉非尼是靶向RAF、c-KIT、VGFR、PGFR和FLT3-ITD 的TKI，首次被用于治療肝癌和腎癌。索拉非尼單藥在治療FLT3-ITD陽性的復(fù)發(fā)或難治性(r/r)AML 患者I期臨床試驗中表現(xiàn)出顯著抗AML 活性，在多個患者中實現(xiàn)CR。Ⅱ期臨床試驗中，13 例r/r FLT3-ITD 陽性AML 患者中>90%的患者實現(xiàn)CR。然而，盡管最初的治療效果很強烈，但大多數(shù)患者緩解后72d 內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。最近研究表明，索拉非尼可應(yīng)用于HSCT 后的維持及復(fù)發(fā)治療，且可能具有免疫調(diào)節(jié)的作用。米朵妥林是另一種第1 代FLT3-TKIs，對AML 患者具有顯著但短暫的單藥活性，與索拉非尼相似，其作用受限于耐藥性的迅速出現(xiàn)。目前米朵妥林聯(lián)合其他臨床化療藥物治療AML 的方案正在研究中，且已有結(jié)果證明聯(lián)用阿糖胞苷在AML 患者中有較好的耐受性和有效性。
第2代FLT3-TKIs 主要包括喹吖啶和克侖拉尼，喹吖啶可特異性靶向FLT3 激酶，減少靶外效應(yīng)的**。除了這種選擇性增加之外，也具有良好的生物利用度和半衰期，保證了FLT3 持續(xù)抑制。喹吖啶的Ⅰ期與Ⅱ期臨床研究在FLT3-ITD患者中也取得較高CR，但同時也有較高耐藥性，目前正在復(fù)發(fā)和難治性AML 患者中進行III 期試驗?？藖隼崾且环N口服的第2 代FLT3-TKIs，具有抗FLT3-ITD 和FLT3-TKD 的活性，目前正在多個FLT3 突變及野生型AML 患者的臨床試驗中研究。
IDH1 以及IDH2 抑制劑
AML中常見異常的DNA 甲基化，與患者的預(yù)后密切相關(guān)，也為AML 的治療提供了新的治療靶點。目前臨床常見的靶向AML DNA甲基化的藥物主要通過抑制DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferase，DNMT)，去甲基化藥物阿扎胞苷與地西他濱等在一定程度上均改善了AML 患者的總生存期。最新研究發(fā)現(xiàn)，甲基化調(diào)節(jié)蛋白IDH1和IDH2 突變與DNA 的甲基化增強密切相關(guān)，由于在大約20%的AML 病例中發(fā)現(xiàn)IDH1 和IDH2酶的功能突變，最近AML 治療研究中已將這些突變酶作為AML 潛在治療靶標。針對IDH2 酶R140Q 突變設(shè)計的小分子抑制劑AGI-6780 在人AML 原代細胞的體外模型中顯示出顯著的分化誘導(dǎo)作用。最近發(fā)現(xiàn)IDH2 抑制劑AG-221 在IDH2突變的人AML 原代細胞接種的小鼠模型中展現(xiàn)了顯著的生存優(yōu)勢。AG-221 在IDH2 突變白血病中的I 期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行中。IDH1 突變酶也是新的治療靶點，I 期試驗結(jié)果表明，小分子抑制劑AG-120 在IDH1 陽性患者中具有較高的CR。
CART 治療
CAR 是具有抗體特異性的合成T 細胞受體，是將單克隆抗體的單鏈可變片段與T 細胞受體的跨膜和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域進行結(jié)合，進而產(chǎn)生了宿主來源的CART 群，其可以被預(yù)先確定的抗原所識別。CD19 調(diào)控的CART 細胞在急性淋巴細胞白血病和B 細胞淋巴瘤的治療中顯示出較好的功效。CART 細胞療法應(yīng)用于AML 治療的關(guān)鍵是找到合適的識別抗原以靶向惡性細胞，同時保留非惡性髓樣細胞。為了選擇性地靶向白血病髓系細胞，目前開發(fā)出的CD33 特異性CART 治療以及葉酸受體家族的β 成員(FRβ)特異性CART 細胞治療都處于研究階段，但CART 細胞療法可能提供了一種治療復(fù)發(fā)/難治性AML 患者的新機制。
隨著全基因組測序的發(fā)展，AML 的生物學(xué)和臨床異質(zhì)性已得到證實，用于評估診斷和預(yù)后的指標也更加細化。近年來靶向突變基因、細胞表面標志、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及免疫反應(yīng)的治療策略不斷涌現(xiàn)，使得AML 治療逐漸走向多元化并取得了良好的治療效果。開發(fā)新的治療方法與改進的遺傳圖譜和風(fēng)險分層相結(jié)合，可為患者的緩解和生存帶來新希望。未來AML的治療除了進一步改進現(xiàn)有治療方案之外，新的聯(lián)合治療模式以及更多針對特定的AML 基因亞型的小分子藥物開發(fā)均是亟需努力的方向。
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作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。
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