2019年9月26日，EMA發(fā)布了題為"EMA建議藥企分步采取措施避免人用藥物中的亞硝胺（EMA/511347/2019）"的公告（"EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines (EMA/511347/2019)"），要求歐盟所有含有化學(xué)合成活性物質(zhì)的藥品的上市許可持有人對潛在的亞硝胺污染進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。

       采取的措施大致分為三個(gè)步驟：

       第一步：風(fēng)險(xiǎn)評估

       -上市許可持有人必須與原料藥生產(chǎn)商和制劑生產(chǎn)商合作，按照ICH Q9和ICH M7規(guī)范進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。

       -此項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評估必須在公告發(fā)布后6個(gè)月內(nèi)完成。

       -無須提交風(fēng)險(xiǎn)評估文件，但必須按要求執(zhí)行。

       -如發(fā)現(xiàn)有潛在污染的風(fēng)險(xiǎn)，上市許可持有人應(yīng)按第二步驟進(jìn)行

       第二步：確認(rèn)測試

       -必須通過經(jīng)驗(yàn)證和適當(dāng)敏感的分析方法對有風(fēng)險(xiǎn)的制劑進(jìn)行亞硝胺污染檢測。高風(fēng)險(xiǎn)藥品應(yīng)盡快進(jìn)行檢測(優(yōu)先方法)。

       -如檢測到亞硝胺，則無論檢測到多少量應(yīng)立即通知主管當(dāng)局。

       第三步：上市許可變更

       -應(yīng)及時(shí)提交諸如生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的上市許可變更。

       -如果存在公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)，必須立即通知主管當(dāng)局并縮短時(shí)限。

       背景介紹

       2018年7月，亞硝胺在許多血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)的降血壓藥物中被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致幾種產(chǎn)品的召回和審查。ARB類藥品包括纈沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦等沙坦類藥物，是一類用于治療高血壓和心力衰竭的藥品。在已上市的纈沙坦原料藥中發(fā)現(xiàn)存在檢出微量的N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA) 雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。2019年9月FDA警示在雷尼替丁樣品中也檢出了亞硝基二甲胺（NDMA）。亞硝胺雜質(zhì)屬于致癌物質(zhì)，包括N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì)，即對人類致癌性證據(jù)有限，但對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分的物質(zhì)，這兩種物質(zhì)存在于水和食物（包括肉類、乳制品和蔬菜）中，但不允許出現(xiàn)在藥品中。同時(shí)，根據(jù)ICH M7通則對基因**雜質(zhì)的分類，亞硝胺類化合物屬于具有較高致癌性（"關(guān)注隊(duì)列"）的物質(zhì)，因此該類化合物應(yīng)在藥品中予以嚴(yán)格控制。目前美國和歐盟的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已陸續(xù)發(fā)布公告，對不同供應(yīng)商的不同沙坦類原料藥采取了風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

       根據(jù)EMA / 428592/2019《有關(guān)"提供上市許可持有人使用的亞硝胺信息"的問答》的內(nèi)容，目前確定的亞硝胺污染的可能原因包括以下幾個(gè)方面：

       · 在仲，叔胺或季銨鹽存在的條件下，在同一加工步驟或不同加工步驟（如果可能發(fā)生殘留）中使用亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化劑。

       · 在同一加工步驟或不同加工步驟（如果可能發(fā)生殘留）中，將亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化劑與易降解為仲胺或叔胺的試劑，溶劑和催化劑結(jié)合使用。

       · 在API生產(chǎn)過程中使用受污染的原材料（例如溶劑，試劑和催化劑）。

       · 使用回收的物料（例如溶劑，試劑和催化劑），包括外包給第三方回收，這些第三方并不知道他們正在處理的物料的內(nèi)容，并在非專用設(shè)備中進(jìn)行的常規(guī)回收過程。

       · 使用供應(yīng)商提供的受污染的起始物料和中間體，這些物料和中間體的使用可能會(huì)導(dǎo)致亞硝胺形成。

       · 在同一條生產(chǎn)線上進(jìn)行不同工藝并且由于與操作人員相關(guān)的錯(cuò)誤（例如相分離不充分）而造成的交叉污染。

       · 起始物料，中間體和藥物的降解過程，包括固有反應(yīng)以及亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化劑的殘留而引起的降解過程。在成品配制或存儲(chǔ)過程中也可能發(fā)生這種情況。

       · 使用某些包裝材料。一些MAH已在泡罩中存儲(chǔ)的成品中發(fā)現(xiàn)了到亞硝胺污染。MAH認(rèn)為包含硝化纖維印刷底漆的蓋箔可能會(huì)與印刷油墨中的胺反應(yīng)生成亞硝胺，在某些包裝工藝條件下，亞硝胺會(huì)轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品中。

       從上面EMA針對雷尼替丁中基因**雜質(zhì)態(tài)度，我們不得不擔(dān)心，這樣的處理會(huì)導(dǎo)致其他官方機(jī)構(gòu)進(jìn)行必要的跟蹤行動(dòng)。例如，2018年中期發(fā)生浙江華海纈沙坦事件后，歐美官方和中國藥監(jiān)局都采取了一系列跟蹤來處理此事：

       ※ 20180706，浙江華海發(fā)布公告：纈沙坦（valsartan）原料藥優(yōu)化工藝變更，導(dǎo)致引入基因**雜質(zhì)亞硝基二甲胺（N-二甲基亞硝胺）（NDMA），而且提到此問題具有行業(yè)共性，目前法規(guī)方?jīng)]有建立控制限度。

       ※ 20180709，諾華聲明自己生產(chǎn)的纈沙坦不含有NDMA雜質(zhì)。

       ※ 20180709，EMA發(fā)布聲明，要求企業(yè)召回含有基因**雜質(zhì)的纈沙坦原料藥和制劑。

       ※ 20180713，浙江華海開始召回美國市場和中國國內(nèi)市場的纈沙坦藥品（包括單方和復(fù)方制劑）。

       ※ 20180716，全球召回范圍擴(kuò)大，包括德國等22個(gè)國家。

       ※ 20180723，檢驗(yàn)結(jié)果顯示，浙江華海產(chǎn)品的NDMA雜質(zhì)水平是3.4ppm-120ppm，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過歐盟推薦限度0.3ppm。

       ※ 20180729，《國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人介紹華海藥業(yè)纈沙坦原料藥有關(guān)情況》：

       7月6日，華海藥業(yè)向國家藥監(jiān)局報(bào)告在用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)的情況，按照有關(guān)規(guī)定和要求，主動(dòng)向社會(huì)披露了相關(guān)信息。華海藥業(yè)在檢出該雜質(zhì)后，立即暫停了所有纈沙坦原料藥國內(nèi)外市場放行和發(fā)貨，并啟動(dòng)了主動(dòng)召回的措施。該企業(yè)原料藥現(xiàn)行工藝分別于2012年、2013年經(jīng)過了歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）的認(rèn)可。截至7月23日，華海藥業(yè)已完成國內(nèi)所有原料藥召回工作。

       7月6日以來，國家藥監(jiān)局與歐洲EMA、美國FDA等保持密切溝通和聯(lián)系，及時(shí)關(guān)注國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的風(fēng)險(xiǎn)評估公告和動(dòng)態(tài)，同時(shí)組織專家開展風(fēng)險(xiǎn)評估。經(jīng)研判，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計(jì)算）。根據(jù)上述限定值，對所有國內(nèi)在產(chǎn)的7家纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)（含華海藥業(yè)）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排查，除華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)超出限值外，其他國內(nèi)纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)NDMA雜質(zhì)檢出值低于限值或者未檢出。

       國內(nèi)涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產(chǎn)企業(yè)，湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦膠囊（國藥準(zhǔn)字H20103521）尚未出廠，其他5家生產(chǎn)企業(yè)的上市產(chǎn)品中NDMA超出限值，分別為重慶康刻爾制藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊（國藥準(zhǔn)字H20080097）、海南皇隆制藥股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準(zhǔn)字H20050508）、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準(zhǔn)字H20061058）、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片（國藥準(zhǔn)字H20090262）、山東益健藥業(yè)有限公司的纈沙坦分散片（國藥準(zhǔn)字H20090319）。上述5家制劑生產(chǎn)企業(yè)已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關(guān)藥品。

       根據(jù)上面這些信息，這次雷尼替丁的基因**事件，國家藥監(jiān)局預(yù)計(jì)也會(huì)在適當(dāng)時(shí)間進(jìn)行跟進(jìn)，評估風(fēng)險(xiǎn)后采取行動(dòng)。

       參考資料：

       1-EMA官網(wǎng)：EMA/511347/2019、 EMA/189634/2019、EMA / 428592/2019

       Nitrosamine contamination： EMA requests risk evaluation for drug products containing chemically synthesised APIs

       2-歐美官網(wǎng)關(guān)于浙江華海纈沙坦事件說明

       3-中國藥監(jiān)局官網(wǎng)信息

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。