隨著2019上半年AACR、ELCC、ASCO、ESMO大會的結(jié)束，肺癌領(lǐng)域多個新藥數(shù)據(jù)也搶先登上臺面。筆者今天就給大家匯總下前沿的非小細胞肺癌靶向治療進展。
一、 EGFR
EGFR靶向藥耐藥一直是臨床治療中一個不可忽視的難題，尤其是第三代靶向藥耐藥后面臨著沒有第四代靶向藥的困境，讓醫(yī)生和患者束手無策。因此攻克第三代EGFR靶向藥耐藥是進一步延長晚期非小細胞肺癌患者生存期的關(guān)鍵任務(wù)。
JNJ-372：能有效控制第三代靶向藥物耐藥后出現(xiàn)C797S突變或c-MET擴增患者的病情
c-MET擴增是第三代EGFR靶向藥產(chǎn)生耐藥的主要原因，只要阻斷EGFR-cMET信號通路，防止EGFR-cMet配體結(jié)合，就能達到抑制癌細胞生長的目的。因此科學家們研發(fā)出一種叫JNJ-372的藥物，它不僅能阻斷MET的信號通路，對C797S突變和20ins（外顯子插入突）突變也起作用。
在JNJ-372的I期研究數(shù)據(jù)中，截至2019年1月17日，研究共納入116例非小細胞肺癌患者，其中可評估的有效數(shù)據(jù)是88例。在這88例患者中，有8例是20外顯子插入突變的患者，有10例是既往接受過第三代EGFR靶向藥治療后進展的患者，這些耐藥的患者中大部分出現(xiàn)了C797S突變或c-MET擴增。
研究結(jié)果表明JNJ-372不僅對20外顯子插入突起到30%的部分緩解率，也能有效控制第三代EGFR靶向藥耐藥后出現(xiàn)C797S突變或c-MET擴增患者的病情，JNJ-372最常見出現(xiàn)的不良反應是輸液相關(guān)反應和皮疹，但都在可控范圍內(nèi)。
TAK788：對20號外顯因子罕見突變療效顯著，有一定的入腦能力
大約有6%的EGFR突變患者為20號外顯因子插入突變，這是一種EGFR里的罕見突變。目前還沒有針對性的藥物可以使用，但二代靶向藥阿法替尼作為多靶點藥物可作為用藥選擇之一。
TAK-788的出現(xiàn)有望成為EGFR20號外顯因子插入突變的另一個重要的選擇，這是一種新型EGFR/HER2靶向藥，ASCO大會上公布了EGFR2020號外顯因子陽性晚期非小細胞肺癌患者經(jīng)治療后使用TAK-788的研究結(jié)果。
結(jié)果顯示，患者用藥后的總體客觀緩釋率（ORR）為43%，其中腦轉(zhuǎn)患者客觀緩解率為25%，無腦轉(zhuǎn)為56%?？傮w疾病控制率（DCR）為86%，腦轉(zhuǎn)患者的疾病控制率為67%，無腦轉(zhuǎn)達到100%！最常見的不良反應是腹瀉、皮疹、惡心。在具有EGFR外顯子20插入的非小細胞肺癌患者中，新藥TAK-788顯示出的不良反應與其他EGFR靶向藥相似，在可控范圍內(nèi)。
從以上兩個利用新作用機制的藥物來看，第三代靶向藥耐藥后絕非"無藥可續(xù)"，不斷加深對耐藥機制的認識可幫助研究者探索更好的治療策略。
二、KRAS
AMG510新藥的出現(xiàn)打破十年失敗魔咒
KRAS是肺癌中最常見的突變，存在于20％-25％的病例中，但是有關(guān)KRAS突變陽性的NSCLC 臨床試驗在十多年來一直沒有取得進展，幾乎所有KRAS相關(guān)的臨床試驗都已失敗告終。
近期一個非常早期的研究報告將一種新藥帶進我們的視野。AMG 510是一種新型小分子抑制劑，靶向KRAS G12C突變，晚期NSCLC中有13％的KRAS G12C突變。
該藥物在一項多中心I期試驗中進行了研究，KRAS G12C突變陽性實體瘤的患者進行了逐漸增加劑量（這些患者均至少接受過兩次治療前）的研究。按照不同AMG 510劑量遞增模式分別給予：180mg，360mg，720mg和960mg。
數(shù)據(jù)截止時，入組的35名患者中有29名可評估，其中10名非小細胞肺癌，18名結(jié)直腸癌，1名闌尾癌。26名患者仍在接受試驗，9名患者已停止治療，均歸因于病情進展。對抗KRAS G12C陽性晚期非小細胞肺癌患者的有效率達到50％，在10名可評估的NSCLC患者中，5名患者發(fā)生部分應答，疾病控制率更是高達為100%。
靶向藥AMG 510給肺癌KRAS人群帶來新的生機，我們期待更好的消息！
三、RET重排
在大約1％-2％的晚期NSCLC患者中觀察到RET融合，目前還沒有靶向藥獲批，但RET是另一種前景較好的生物標志物。藥物BLU-667和LOXO-292已經(jīng)在RET突變的患者中顯示出顯著的療效。
BLU-667
2019ASCO報道了RET抑制劑BLU-667治療晚期RET融合陽性NSCLC患者的I期臨床研究（ARROW研究）。
研究結(jié)果顯示：
在48名有可測量病灶且至少進行過一次隨訪評估的患者中，客觀緩解率（ORR）為58%（95% CI：43%-72%，1例CR，27例PR，18例SD，2例PD）。疾病控制率（DCR）為96%（46/48）。在既往接受過鉑類化療的35名患者中，其ORR高達60%（1例CR，20例PR，14例SD），DCR為100%。
在接受過和未接受過免疫治療以及研究納入的RET融合類型患者中，均有患者出現(xiàn)了治療緩解。同時觀察到顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移灶有縮小的跡象。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計時，82%有響應的NSCLC患者仍在接受治療。
研究結(jié)果顯示，BLU-667具有強效、持久和廣泛的抗腫瘤活性，在RET融合陽性晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性。
LOXO-292
LOXO-292是一種高度選擇性的口服RET抑制劑，全球性I/II期臨床研究LIBRETTO-001研究的數(shù)據(jù)顯示LOXO-292在RET融合陽性腫瘤患者中的總緩解率（ORR）為77%，其中NSCLC中為77%，此后，對38例RET融合陽性NSCLC患者進行了額外3.5個月的隨訪，其中包括8例最近入組的患者。
數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪9.5個月，對LOXO-292治療表現(xiàn)出應答的RET融合陽性NSCLC患者中有96%（n=25/26）仍在接受治療。納入最近入組的8例患者之后，RET融合陽性NSCLC患者中確認的ORR為68%。
基于BLU-667和LOXO-292的亮眼數(shù)據(jù)，我們共同期待它們早日獲批造福大眾。
曾經(jīng)，癌癥是不治之癥。但隨著抗癌手段的不斷更新，尤其是分子靶向藥物等新一代治療方法的出現(xiàn)，如今我們有很多的治療選擇。腫瘤學家可以更精準地選擇具有更好結(jié)果和更好耐受性的療法，對患者來說更是一件好事。越來越多的肺癌患者將在科學指導和精準醫(yī)療指導下，合理地輪換用藥。延長生存期，長期帶瘤生存，將肺癌變成慢性病的夢想已經(jīng)照進現(xiàn)實。
參考來源：
1. N. Yanagitani,S. Takeuchi, T. Murayama, K. Yoshimura, Y. Imai, S. Takahara, T. Kawakami, T.Seto, Y. Hattori, K. Ohashi, M. Morise, S. Matsumoto, K. Yoh, K. Goto, M.Nishio, S. Yano. OA02.01 ALECTINIB IN PREVIOUSLY TREATED RETREARRANGED ADVANCEDNON-SMALL-CELL LUNG CANCER: A PHASE 1/2 TRIAL (ALL-RET)；
2. https://www.medscape.com/viewarticle/915510#vp_2；
3. 2019 ASCO.
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