隨著2019年8月26日《藥品管理法》新修訂版本的頒布和生效，中國藥品管理進入一個新的歷史階段。近期，國家藥監(jiān)局連續(xù)發(fā)布《藥品注冊管理辦法》（征求意見稿）、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（征求意見稿）和《藥品經(jīng)營監(jiān)督管理辦法》（征求意見稿）以及其他文件；隨著這些文件的發(fā)布，中國藥品監(jiān)管新局面在逐步形成。

       而在2020年1月15日，中美貿(mào)易談判第一階段文本（全稱是《中華人民共和國政府和美利堅合眾國政府經(jīng)濟貿(mào)易協(xié)議》）全文公布，其中不可避免的涉及了部分藥品管理條款。這份重要的國際間協(xié)議對于中國藥政管理也會產(chǎn)生很多影響，并對正在修訂的上述法規(guī)產(chǎn)生影響?，F(xiàn)在筆者為各位梳理要點，解析文本，期望可以為制藥同仁提供參考。

       文本要點1-中美就藥品專利事宜達成協(xié)議，推進藥品專利規(guī)范進行

       在《中華人民共和國政府和美利堅合眾國政府經(jīng)濟貿(mào)易協(xié)議》第三節(jié)藥品相關的知識產(chǎn)權部分，提到：藥品事關人民生命健康，尋找治療和治愈疾病的新方法的需求持續(xù)存在，例如針對癌癥、糖尿病、高血壓和中風等。為促進中美雙方在醫(yī)藥領域的創(chuàng)新與合作，更好滿足患者需要，雙方應為藥品相關知識產(chǎn)權，包括專利以及為滿足上市審批條件而提交的未經(jīng)披露的試驗數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)，提供有效保護和執(zhí)法。

       解析：從上面內(nèi)容看，中美達成的協(xié)議對于藥品知識產(chǎn)權給與重點關注。預計這項政策對于知識產(chǎn)權隊伍強悍、專利布局深遠的企業(yè)會是重大利好；而對于部分創(chuàng)新藥品企業(yè)，如果所持產(chǎn)品的知識產(chǎn)權不是很清晰，或者存在潛在侵權問題，估計會被打壓。當然從長遠看，對于提升中國制藥企業(yè)的產(chǎn)權保護意識，增加創(chuàng)新力的培養(yǎng)是有利的。

       第1.10條 考慮補充數(shù)據(jù)

       一、中國應允許藥品專利申請人在專利審查程序、專利復審程序和司法程序中，依靠補充數(shù)據(jù)來滿足可專利性的相關要求，包括對公開充分和創(chuàng)造性的要求。

       解析：這部分條款，意味著專利申請人在工作過程中有多次補充數(shù)據(jù)的機會。在司法程序中的多次補充機會，對于專利持有人會更有利，預估專利訴訟官司有延長趨勢。

       二、美國確認，美國現(xiàn)行措施給予與本條款規(guī)定內(nèi)容同等的待遇。

       第1.11條 專利糾紛早期解決的有效機制

       一、作為批準包括生物藥在內(nèi)的藥品上市的條件，如果中國允許原始提交安全性與有效性信息的人以外的其他人，依靠之前已經(jīng)獲批產(chǎn)品的安全性和有效性的證據(jù)或信息，例如在中國或其他國家、地區(qū)已獲上市批準的證據(jù)，中國應：（一）規(guī)定制度，以通知專利權人、被許可人或上市許可持有人，上述其他人正在已獲批產(chǎn)品或其獲批使用方法所適用的專利有效期內(nèi)尋求上市該產(chǎn)品；（二）規(guī)定足夠的時間和機會，讓該專利權人在被指控侵權的產(chǎn)品上市之前尋求（三）段中提供的救濟；以及（三）規(guī)定司法或行政程序和快速救濟，例如行為保全措施或與之相當?shù)挠行У呐R時措施，以便及時解決關于獲批藥品或其獲批使用方法所適用的專利的有效性或侵權的糾紛。

       解析：從上面內(nèi)容看，針對這些涉及藥品審評過程中的專利糾紛，需要國家藥監(jiān)局在藥品注冊管理辦法中給予原則性規(guī)定，并專門出臺制度來管理藥品審評審批過程中的專利糾紛。

       ◆《藥品注冊管理辦法》（2007版-現(xiàn)行版）雖然沒有明確規(guī)定采用專利鏈接制度，但是采用了一個折中條款。

       第十八條 申請人應當對其申請注冊的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專利及其權屬狀態(tài)的說明；他人在中國存在專利的，申請人應當提交對他人的專利不構(gòu)成侵權的聲明。對申請人提交的說明或者聲明，藥品監(jiān)督管理部門應當在行政機關網(wǎng)站予以公示。

       藥品注冊過程中發(fā)生專利權糾紛的，按照有關專利的法律法規(guī)解決。

       第十九條 對他人已獲得中國專利權的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前2 年內(nèi)提出注冊申請。國家食品藥品監(jiān)督管理局按照本辦法予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》。

       ◆核實了《藥品注冊管理辦法（征求意見稿）》20191210草案，目前草案第三稿沒有涉及任何專利鏈接制度信息，也沒有針對藥品審評注冊階段知識產(chǎn)權爭議的條款。

       ◆核實了《中華人民共和國藥品管理法》（20190826修訂稿），也對涉及藥品專利沒有任何規(guī)定。

       初步估計上述兩部法規(guī)要修訂，增加類似相關內(nèi)容。

       ◆檢索CDE官網(wǎng)，只發(fā)現(xiàn)一條 20090819的通知：為方便注冊申請人瀏覽查詢藥品注冊相關專利信息，我中心特在CDE網(wǎng)站主頁"服務大廳"欄目增設SFDA網(wǎng)站"藥品注冊相關專利信息公開公示專欄"鏈接，敬請關注。

       從NMPA數(shù)據(jù)庫，雖然有一個數(shù)據(jù)庫名為"藥品注冊相關專利信息公開公示"，但是這個數(shù)據(jù)庫的完善性和相關關聯(lián)性很差。

       例如下面是美國FDA的OB（橙皮書）檢索途徑，可以看到下面和專利相關的檢索入口。但是國內(nèi)目前還沒有建立如此便捷的專利鏈接制度。

       二、中國應在全國范圍內(nèi)建立與上述第一段相符的藥品相關制度，包括規(guī)定專利權人、被許可人或上市許可持有人有權在被指控侵權的產(chǎn)品獲得上市許可前提起訴訟，就可適用專利的有效性或侵權的糾紛解決尋求民事司法程序和快速救濟。中國還可提供行政程序解決此類糾紛。

       解析：根據(jù)上面這條解析，估計藥品審批制度、知識產(chǎn)權法都需要做適當調(diào)整。

       目前雖然在《藥品注冊管理辦法》（2007版）中要求藥品注冊申請人提供不侵權的聲明，但是在藥品審評審批過程中，一般采用―――Bolar例外原則。因為對于藥品來說，由于藥品在上市之前必須經(jīng)過漫長的立項、各類技術研究、動物試驗、臨床試驗和行政審批過程。所以，如果等到藥品專利權屆滿后才允許注冊報批，那就意味著在注冊報批的幾年時間里，盡管專利權已經(jīng)到期，但其他人仍然無法使用該過期專利獲得利益，這在無形中等于延長了專利權的保護期，對公眾顯然是不合理的。對于這些支持藥品研發(fā)，而不支持藥品商業(yè)化銷售的行為，是否侵權，在本次中美貿(mào)易談判后，會得到更清晰界定。

       三、美國確認，美國現(xiàn)行措施給予與本條款規(guī)定內(nèi)容同等的待遇。

       第四節(jié) 專利

       第1.12條 專利有效期的延長

       一、雙方應規(guī)定延長專利有效期以補償專利授權或藥品上市審批過程中的不合理延遲。

       解析：這段怎么說呢？雖然國內(nèi)CDE一直在持續(xù)投入資源加快審評審批，力求審評審批時間符合相關規(guī)定，但是不合理的延遲一直存在。而對于不合理的延遲，估計國內(nèi)企業(yè)有更痛苦的感受和發(fā)言權。

       二、（一）中國在專利權人的請求下，應延長專利的有效期，以補償在專利授權過程中并非由申請人引起的不合理延遲。就本條規(guī)定而言，不合理延遲應至少包含，自在中國提交申請之日起4年內(nèi)或要求審查申請后3年內(nèi)未被授予專利權，以較晚日期為準。

       解析：這一條很清晰。凡是由于行政效率低造成的專利有效期縮短問題，應該給與合適補償。進而，導致仿制藥公司會受到更多影響，仿制藥上市步伐會減緩；而原研公司或者專利持有人可以利用這些條款享受更長時間的壟斷利潤。

       （二）對于在中國獲批上市的新藥產(chǎn)品及其制造和使用方法的專利，應專利權人的請求，中國應對新藥產(chǎn)品專利、其獲批使用方法或制造方法的專利有效期或?qū)＠麢嘤行谔峁┱{(diào)整，以補償由該產(chǎn)品首次在中國商用的上市審批程序給專利權人造成的專利有效期的不合理縮減。任何此種調(diào)整都應在同等的限制和例外條件下，授予原專利中適用于獲批產(chǎn)品及使用方法的對產(chǎn)品、其使用方法或制造方法的專利主張的全部專有權。中國可限制這種調(diào)整至最多不超過5年，且自在中國上市批準日起專利總有效期不超過14年。

       解析：無論如何，上述條款一旦落地，都會對創(chuàng)新藥公司或者專利持有人產(chǎn)生很強的保護作用，并進而促進藥品研發(fā)創(chuàng)新的積極性。但是，在短期內(nèi)，對于國內(nèi)某些搶仿的企業(yè)會產(chǎn)生不利影響。估計很多研發(fā)公司開始評估自己項目受到的影響，以判斷后期投入和上市延遲時間。

       三、美國確認，美國現(xiàn)行措施給予與本條款規(guī)定內(nèi)容同等的待遇。

       第七節(jié) 盜版和假冒產(chǎn)品的生產(chǎn)和出口

       第1.18條 假冒藥

       一、雙方應采取有效和迅速的執(zhí)法行動，打擊假冒藥品和包含活性藥物成分、散裝化學品或生物制品的相關產(chǎn)品。

       解析：中國對于國內(nèi)假冒藥品打擊一致采取較嚴厲措施。隨著藥品電子追溯系統(tǒng)的建設，打擊力度會更強更精準。

       在2019年12月1日生效的《藥品管理法》上面，增加了一條更人性化的條款：未經(jīng)批準進口少量境外已合法上市的藥品，情節(jié)較輕的，可以依法減輕或者免予處罰?，F(xiàn)在根據(jù)中美貿(mào)易談判結(jié)果，估計以后這一條操作空間會縮小。

       二、中國應采取的措施包括：（一）采取有效和迅速的執(zhí)法行動，打擊假冒藥品和生物藥的相關產(chǎn)品，包括活性藥物成分、散裝化學品和生物制品；（二）與美國分享經(jīng)中國監(jiān)管部門檢查，并符合中國法律法規(guī)要求的藥品原料場地注冊信息，以及相關執(zhí)法檢查的必要信息；（三）在本協(xié)議生效后6個月內(nèi)，每年在網(wǎng)上發(fā)布執(zhí)法措施的相關數(shù)據(jù)，包括國家藥品監(jiān)督管理局、工業(yè)和信息化部或繼任機構(gòu)查繳、吊銷營業(yè)執(zhí)照、罰款和其他行動的情況。

       解析：應該說國家藥監(jiān)局過去對原料藥實施批文管理的制度是不錯的，缺點也就是效率低，上市后工藝變更困難。目前采取的原料藥和制劑關聯(lián)審評制度，雖然表面看，實施了有效關聯(lián)。其實，市場不是萬能的。在EHS壓力持續(xù)加大情況下，采購量很小的制劑商對于原料藥供應商沒有談判話語權，只能服從。因此完全依賴制劑商去約束原料藥供應商的想法，過于理想化。既然現(xiàn)在美國要求中國分享這些信息，預估中國藥政部門對于原料藥企業(yè)管理力度加強，是不爭的趨勢。

       在過去很長一段時間，美國FDA沒有建立針對進入美國市場的API供應商的數(shù)據(jù)庫，因此發(fā)生了2008年的肝素鈉事件。現(xiàn)在FDA通過中美貿(mào)易談判結(jié)果，就可以分享中國藥政部門對于國內(nèi)API供應商的規(guī)范管理結(jié)果，也算了行政資源。下面截圖是來自NMPA數(shù)據(jù)庫的檢索數(shù)據(jù)。目前看是有1746家API供應商，但是考慮到還有很多采用關聯(lián)登記的API供應商還沒有取得生產(chǎn)許可證，實際上API供應商企業(yè)會更多一些。

       三、美國確認，美國現(xiàn)行措施可以快速、有效地打擊假冒藥品及相關產(chǎn)品。

       要點2-美國對華出口額增加要求

       解析：雖然上面美國對華出口增加的額度不僅僅限于藥品；但是根據(jù)制藥行業(yè)中美國研發(fā)優(yōu)勢看，國內(nèi)雖然通過4+7等方式節(jié)約了部分醫(yī)保資金，預估大部分會流向外國優(yōu)勢企業(yè)。

       好在，大部分常用藥都是超過專利期的藥品。中國民眾常規(guī)用藥應該不會受到很大影響。

       總結(jié)

       從上面信息和分析看，中美貿(mào)易談判結(jié)果對于中國藥品行業(yè)影響預估如下：

       第一． 短期內(nèi)，部分創(chuàng)新藥企業(yè)或者搶仿品種會受到影響。

       第二． 藥品注冊管理辦法等法規(guī)近期更不可能定稿，需要再次修訂以回應這些要求。

       第三． 藥品企業(yè)應該持續(xù)加強知識產(chǎn)權能力和隊伍建設。

       第四． 合規(guī)水平較差的供應商進入美國市場的難度會加大。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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