氯法拉濱替代白血病患兒常用藥物可降低心臟**和繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

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作者：小餅來源：小餅

2020-01-21

近日，《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）在線發(fā)表了一項(xiàng)AML08 III期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明應(yīng)用氯法拉濱替代柔紅霉素和依托泊苷能改善患兒的臨床預(yù)后，同時(shí)能降低心臟**和繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

白血病

近年兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）的5年無(wú)病生存率達(dá)80%以上，然而復(fù)發(fā)或?qū)σ痪€化療耐藥的ALL患兒的預(yù)后仍然很差。并且常用藥物蒽環(huán)類暴露引起的晚期心臟**也是一個(gè)重要問題。氯法拉濱 (Clofarabine)是第二代嘌呤核苷類似物, 美國(guó)Bioenvision公司開發(fā)，Genzyme公司生產(chǎn)，2004年12月FDA快速審評(píng)通道批準(zhǔn)本品上市, 用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病。近日，《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）在線發(fā)表了一項(xiàng)AML08 III期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明應(yīng)用氯法拉濱替代柔紅霉素和依托泊苷能改善患兒的臨床預(yù)后，同時(shí)能降低心臟**和繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

研究詳情

研究于2008~2017年間從8個(gè)臨床中心共納入285例患者，其中262例被隨機(jī)分配接受氯法拉濱和阿糖胞苷（Clo+AraC，n=129）或高劑量阿糖胞苷、柔紅霉素和依托泊苷（HD-ADE，n=133），作為第一誘導(dǎo)療程。第二誘導(dǎo)療程包括低劑量ADE單用，或與索拉非尼或伏立諾他聯(lián)用。此外，鞏固治療包括額外的2~3療程化療或造血細(xì)胞移植。

研究根據(jù)初始緩解誘導(dǎo)第22天的遺傳學(xué)異常和微小殘留病灶（MRD）水平確定最終風(fēng)險(xiǎn)分類。主要終點(diǎn)為第22天MRD水平。

結(jié)果顯示，285例患者中有263例（92.3％）治療2個(gè)療程后出現(xiàn)完全緩解。誘導(dǎo)失敗病例包括4例早期死亡和15例耐藥。

接受Clo+AraC治療且可評(píng)估的121例患者中有57例（47％）的第22天MRD水平呈陽(yáng)性，而HD-ADE組第22天MRD水平呈陽(yáng)性的患者比例明顯較低（42/121例，35％，OR1.86，P=0.04）。

盡管如此，但Clo+AraC組和HD-ADE組的3年無(wú)事件生存率（52.9％vs52.4％，P=0.94）和總生存率（74.8％vs64.6％，P=0.1）均沒有顯著差異。

研究結(jié)果表明，在緩解誘導(dǎo)期間使用氯法拉濱和阿糖胞苷聯(lián)合方案可減少AML患兒對(duì)蒽環(huán)類藥物和依托泊苷的需求，并可降低心臟**和治療相關(guān)腫瘤的發(fā)生率。

氯法拉濱的作用機(jī)理

氯法拉濱是細(xì)胞毒素類抗腫瘤藥，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過磷酸化作用后，通過抑制核糖核苷酸還原酶和DNA聚合酶，抑制DNA的合成，此外還通過線粒體中細(xì)胞色素C及其他凋亡因子的釋放誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

氯法拉濱于2004年12月通過FDA快速審批，2005年1月在美國(guó)上市，其能被脫氧胞苷激酶磷酸化，在人類白血病細(xì)胞中消除緩慢，具有很好的細(xì)胞**作用，且神經(jīng)**低。

綜上所述 , 氯法拉濱是復(fù)發(fā)/難治性 ALL 患兒的一種有效、耐受良好的新治療選擇。未來關(guān)于氯法拉濱的臨床研究將會(huì)集中聯(lián)合其他化療藥物 , 進(jìn)一步提高緩解率 , 減少化療副作用 , 改善復(fù)發(fā)/難治性急性白血病患兒的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

1. Rubnitz, J. E, Lacayo, N. J, et al. Clofarabine Can Replace Anthracyclines and Etoposide in Remission Induction Therapy for Childhood Acute Myeloid Leukemia: The AML08 Multicenter, Randomized Phase III Trial[J/OL]. Journal of Clinical Oncology.19.00327. doi:10.1200/jco.19.00327 ；

2. Nazha A, Garcia-Manero G, Kantarjian HM, et al. Clofarabine pluslow-dose cytarabine for the treatment ofpatients with higher-risk myelodysplasticsyndrome(MDS)who have beenrelapsing after, or are refractory to, hypomethylator agent therapy[J]. Blood, 2013, 122: abstract 1525.

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