老藥新用，即利用已知藥物來治療非適應(yīng)癥等疾病，近些年來，隨著科學(xué)家們研究深入，他們常常會(huì)在研究中偶然發(fā)現(xiàn)有些已經(jīng)使用了很多年的藥物或許能夠用來治療其它多種人類疾病，且效果非常理想，副作用低。這不，發(fā)表在Nature Metabolism上的一項(xiàng)研究表明：一種強(qiáng)心苷類藥物--哇巴因（Ouabain）在殺死體內(nèi)衰老細(xì)胞的同時(shí)，還有抗癌作用。
Ouabain化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖片來源：百度百科）
Ouabain一詞來自索馬里語的waabaayo，意思是"箭毒"，又被稱為g-strophanthin，中文名有烏本苷、箭毒苷、G毒毛旋花苷等，是一種植物衍生的有毒物質(zhì)，傳統(tǒng)上被用作東部非洲的箭毒 藥用于狩獵和戰(zhàn)爭。 哇巴因（Ouabain）是一種強(qiáng)心苷，較低劑量可用于醫(yī)學(xué)上治療低血壓和心律失常。它通過抑制Na / K-ATP酶（也稱為鈉-鉀離子泵）起作用。
雖然目前還有生產(chǎn)哇巴因（Ouabain）的合成方案，但該化合物通常從植物Strophanthus gratus和Acokanthera schimperi的根莖葉中提取。索馬里是這些植物的發(fā)源地。歷史上索馬里部落就使用哇巴因（Ouabain）毒箭進(jìn)行狩獵和戰(zhàn)爭。
今年發(fā)表在《cell》的研究中，研究人員在小鼠中評(píng)估了強(qiáng)心苷對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響，在3周的哇巴因治療后，乳腺癌小鼠的總轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)減少了80.7倍，足足比對(duì)照組少了98.8%！進(jìn)一步表明強(qiáng)心苷顯著降低了腫瘤的轉(zhuǎn)移能力。
基于以上強(qiáng)心苷類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞影響的機(jī)制，在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞對(duì)哇巴因誘導(dǎo)的凋亡具有致敏作用，這一過程部分是通過誘導(dǎo)促凋亡的Bcl-2家族蛋白NOXA介導(dǎo)的。
研究還證明了，強(qiáng)心苷類藥物與抗癌藥物協(xié)同作用時(shí)，可以殺死腫瘤細(xì)胞，并清除放射后小鼠或衰老小鼠體內(nèi)積聚的衰老細(xì)胞。哇巴因還能清除衰老的癌前細(xì)胞。
接下來，研究團(tuán)隊(duì)給衰老小鼠注射了強(qiáng)心苷類藥物，持續(xù)了28天，并用年輕小鼠做參照，經(jīng)過連續(xù)數(shù)月的觀察研究發(fā)現(xiàn)，接受注射的衰老小鼠的各項(xiàng)指標(biāo)和年輕小鼠無明顯差異，且未表現(xiàn)出其他異常(藥物的毒副反應(yīng))。
哇巴因?qū)⒊蔀闈摿κ愕膹V譜抗衰老藥物，并且由于它是已經(jīng)成型的藥物，使得繼續(xù)深入研究變得更加容易，這使得哇巴因一躍成為焦點(diǎn)。強(qiáng)心苷類藥物可能通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，成為一種有效的抗癌藥物。
除了強(qiáng)心苷類藥物外，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了其他常見藥物的抗癌作用
1.古老抗炎藥物水楊酸或具抗癌特性
來自格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）的研究人員發(fā)現(xiàn)，水楊酸可以阻斷機(jī)體炎癥和癌癥發(fā)生，水楊酸是非甾體類抗炎藥物阿司匹林和二氟尼柳中的關(guān)鍵化合物。
研究者發(fā)現(xiàn)，水楊酸和二氟尼柳會(huì)抑制兩種關(guān)鍵蛋白的活性，這兩種蛋白在機(jī)體中可以控制基因的表達(dá)，而這兩種名為p300和CREB結(jié)合蛋白（CBP）的姊妹蛋白是特殊的表觀遺傳調(diào)節(jié)子，它們可以控制促進(jìn)機(jī)體炎癥及參與細(xì)胞生長的關(guān)鍵蛋白的水平；水楊酸和二氟尼柳可以抑制p300和CBP蛋白的活性，并且抑制因炎癥而引發(fā)的細(xì)胞損傷效應(yīng)。
在本研究中，科學(xué)家們通過研究檢測了是否利用水楊酸來抑制p300可以阻斷小鼠機(jī)體白血病細(xì)胞的生長，正如研究者預(yù)測的那樣，他們發(fā)現(xiàn)，水楊酸可以有效阻斷白血病小鼠機(jī)體癌癥的進(jìn)展。
2.抗瘧疾神藥氯喹或能有效治療癌癥
一項(xiàng)發(fā)表在國際雜志Cell Reports上的研究報(bào)告稱，一種用于治療瘧疾的藥物---氯喹或能夠有效治療轉(zhuǎn)移性癌癥患者。在臨床試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)，氯喹能夠誘導(dǎo)小鼠模型和癌癥患者機(jī)體中腫瘤抑制蛋白Par-4的分泌，而蛋白Par-4的分泌對(duì)于腫瘤細(xì)胞死亡以及腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制非常關(guān)鍵。
研究者表示，氯喹能夠通過依賴p53激活的經(jīng)典分泌通路來誘導(dǎo)Par-4分泌，p53能夠直接誘導(dǎo)Rab8b激活，Rab8b是一種GTP酶，其對(duì)于Par-4運(yùn)輸?shù)劫|(zhì)膜非常重要，研究結(jié)果表明，氯喹能夠誘導(dǎo)正常細(xì)胞分泌p53和Rab8b依賴性的Par-4，從而能夠?qū)D(zhuǎn)移性腫瘤生長進(jìn)行Par-4依賴性的抑制。
3. 降壓藥氯沙坦能抑制腫瘤形成
Nature Communications上發(fā)表的一篇研究論文報(bào)告表示，一種常見的降壓藥"氯沙坦"能減少小鼠的腫瘤形成。
氯沙坦通過抑制血管緊張素系統(tǒng)收縮血管、升高血壓、導(dǎo)致水鈉潴留的這些作用發(fā)揮降壓功能，而這一機(jī)制現(xiàn)在也被用于抗腫瘤的研究中。腫瘤血管為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)，抗癌藥物的輸送最終也靠它們?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的周圍環(huán)境會(huì)給這些腫瘤血管施加物理壓力，限制血液流動(dòng)和降低抗癌藥物向腫瘤內(nèi)滲透的能力。他們發(fā)現(xiàn)，"血管緊張素-II受體抑制劑"氯沙坦可以減少腫瘤環(huán)境中壓迫腫瘤血管的蛋白質(zhì)和復(fù)糖的生成，使得這些血管"開放"，有利于抗癌藥物的滲透，因此成為重要的腫瘤輔助治療藥物。
隨著開發(fā)新藥成本的上升，對(duì)現(xiàn)有藥品的再利用可以極大程度減少藥物研發(fā)的時(shí)間和金錢投入，是新藥開發(fā)中最快捷、有效的策略之一。目前以上研究還都是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于患者效果如何，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
參考文獻(xiàn)：
1.Cardiac glycosides are broad-spectrum senolytics, Nature Metabolism (2019).
https://nature.com/articles/s42255-019-0122-z
2. doi：10.7554/eLife.11156
3. doi：10.1016/j.celrep.2016.12.051
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