隨著中國加入ICH組織和2019年修訂《藥品管理法》，中國藥品法規(guī)正在全面梳理和重新構(gòu)建的歷史階段。在新的藥品法規(guī)體系中，將以藥品審評(píng)為核心，而現(xiàn)場(chǎng)核查、標(biāo)準(zhǔn)核準(zhǔn)、藥品樣品檢測(cè)將作為輔助支持各種來布置。作為核心的藥品審評(píng)工作，將堅(jiān)持"安全、有效和質(zhì)量可控"的原則；而在這些原則中，藥品臨床療效的評(píng)價(jià)，以及臨床試驗(yàn)的規(guī)范管理則更是重中之重。

       國家局通過在2015年發(fā)動(dòng)臨床試驗(yàn)集中核查（業(yè)界稱為7.22事件），對(duì)于臨床試驗(yàn)中不規(guī)范的行為進(jìn)行了大幅度糾正，進(jìn)而提高了臨床試驗(yàn)質(zhì)量與合規(guī)水平。而在前幾天發(fā)布的2020版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》將臨床試驗(yàn)管理提高到歷史新高度。在法規(guī)日趨完善和嚴(yán)密的情況下，2020年初發(fā)生的新冠肺炎疫情對(duì)于臨床試驗(yàn)的沖擊卻是巨大的；如何將這些對(duì)于臨床試驗(yàn)的不利影響通過合規(guī)、合理、合適手段處理完畢，是近期所有涉及正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)各利益方非常關(guān)心的問題。

       第一部分.2020版GCP對(duì)申辦者質(zhì)量管理體系要求

       1.1.GCP對(duì)于申報(bào)者的合規(guī)要求

       在臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中，申報(bào)者應(yīng)該是獲利最多的一方。因此法規(guī)要求申

       辦者承擔(dān)更多合規(guī)任務(wù)也是合理的。在2020版GCP中，就明確要求申辦者應(yīng)當(dāng)建立臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系。具體技術(shù)要求如下：

       ※申辦者的臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)涵蓋臨床試驗(yàn)的全過程，包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄、評(píng)估、結(jié)果報(bào)告和文件歸檔。質(zhì)量管理包括有效的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、收集數(shù)據(jù)的方法及流程、對(duì)于臨床試驗(yàn)中做出決策所必須的信息采集。

       ※臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的方法應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)內(nèi)在的風(fēng)險(xiǎn)和所采集信息的重要性相符。申辦者應(yīng)當(dāng)保證臨床試驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)的可操作性，試驗(yàn)流程和數(shù)據(jù)采集避免過于復(fù)雜。試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表及其他相關(guān)文件應(yīng)當(dāng)清晰、簡(jiǎn)潔和前后一致。

       ※申辦者應(yīng)當(dāng)履行管理職責(zé)。根據(jù)臨床試驗(yàn)需要可建立臨床試驗(yàn)的研究和管理團(tuán)隊(duì)，以指導(dǎo)、監(jiān)督臨床試驗(yàn)實(shí)施。研究和管理團(tuán)隊(duì)內(nèi)部的工作應(yīng)當(dāng)及時(shí)溝通。在藥品監(jiān)督管理部門檢查時(shí)，研究和管理團(tuán)隊(duì)均應(yīng)當(dāng)派員參加。

       ※申辦者應(yīng)該基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行質(zhì)量管理。應(yīng)當(dāng)識(shí)別影響到臨床試驗(yàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)從兩個(gè)層面考慮：系統(tǒng)層面，如設(shè)施設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、人員、供應(yīng)商；臨床試驗(yàn)層面，如試驗(yàn)藥物、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集和記錄、知情同意過程。

       ※申辦者在實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理時(shí)（QRM），應(yīng)該針對(duì)可能發(fā)生的偏差進(jìn)行評(píng)估和管控。減少風(fēng)險(xiǎn)的控制措施應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)在試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施、監(jiān)查計(jì)劃、各方職責(zé)明確的合同、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的依從性，以及各類培訓(xùn)。

       1.2.法規(guī)對(duì)于研究者的合規(guī)要求

       在臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中，雖然研究者不是最大獲利者，但是臨床試驗(yàn)很多具體操作工作都是研究者實(shí)施和承擔(dān)的，因此需要研究者也承擔(dān)部分合規(guī)任務(wù)。

       ※研究者在臨床試驗(yàn)期間確保所有參加臨床試驗(yàn)的人員充分了解試驗(yàn)方案及試驗(yàn)用藥品，明確各自在試驗(yàn)中的分工和職責(zé)，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整和準(zhǔn)確。

       ※研究者監(jiān)管所有研究人員執(zhí)行試驗(yàn)方案，并采取措施實(shí)施臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理。

       ※臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)設(shè)立相應(yīng)的內(nèi)部管理部門，承擔(dān)臨床試驗(yàn)的管理工作。

       第二部分.新冠疫情對(duì)于臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的沖擊分析

       新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生后，到目前持續(xù)將近4個(gè)月時(shí)間，對(duì)于中國藥企正在進(jìn)行的各類臨床試驗(yàn)產(chǎn)生了巨大影響，表現(xiàn)在如下方面：

       ※受試者出于安全考慮，主動(dòng)脫離臨床試驗(yàn)，形成脫落案例。

       ※官方處于防疫要求，要求部分臨床試驗(yàn)暫停。

       ※由于很多醫(yī)護(hù)人員的主要精力用于抗疫，因此造成部分臨床試驗(yàn)暫停。

       ※由于疫情而造成的各類臨床試驗(yàn)用藥品和檢測(cè)試劑供應(yīng)不足，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)暫停。

       ※由于疫情影響，導(dǎo)致部分臨床試驗(yàn)樣本檢測(cè)延遲，甚至失去檢測(cè)意義。

       ※由于疫情影響，導(dǎo)致很多臨床試驗(yàn)方案需要大幅度修改。

       ※由于疫情影響，已經(jīng)安排的內(nèi)部監(jiān)查和稽查任務(wù)被延遲。

       ※由于疫情影響，很多官方檢查任務(wù)被延遲，需要重新安排檢查日程。

       可以說，上面這些由于新冠疫情造成的沖擊，對(duì)于所有未完成的臨床試驗(yàn)都產(chǎn)生了巨大影響。對(duì)于部分雖然沒有開展，但是出于啟動(dòng)招募階段的臨床試驗(yàn)，也產(chǎn)生了延遲影響。

       第三部分.國家局和CDE最新政策要點(diǎn)解析

       針對(duì)上述新冠疫情造成的客觀不利影響，制藥企業(yè)、CRO和臨床機(jī)構(gòu)等各方，都迫切需要官方給與明確指導(dǎo)和具體技術(shù)建議。對(duì)此，官方陸續(xù)采取了如下措施：

       3.1.國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于新型冠狀病毒感染肺炎疫情防控期間做好市場(chǎng)主體登記注冊(cè)工作的通知》，提到：要求各地市場(chǎng)監(jiān)管部門充分運(yùn)用市場(chǎng)主體登記注冊(cè)全程電子化手段，確保疫情防控期間市場(chǎng)主體登記注冊(cè)工作平穩(wěn)有序開展。根據(jù)這份文件，所有藥監(jiān)系統(tǒng)施政官方，應(yīng)該結(jié)合疫情特點(diǎn)，以積極服務(wù)態(tài)度，盡量采用電子化手段來完成例行的監(jiān)督和管理工作。

       3.2.《天津市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好新型冠狀病毒感染的肺炎應(yīng)急防控期間藥物臨床試驗(yàn)管理工作的通知》，其中提到多方面的具體要求：一、進(jìn)一步提高疫情防控工作的政治意識(shí)。二、開展藥物臨床試驗(yàn)評(píng)估，降低疫情防控風(fēng)險(xiǎn)。三、保證受試者合法權(quán)益。四、加強(qiáng)嚴(yán)重不良事件的處置。五、積極開展疫情相關(guān)的藥物臨床試驗(yàn)。

       3.3.2020年4月30日，CDE發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。這份文件雖然看似過渡期文件，而對(duì)于臨床試驗(yàn)中存在的各類偏差和變更都具有指導(dǎo)意義。

       ※基本原則

       根據(jù)CDE這份指導(dǎo)原則，再次明確臨床試驗(yàn)的基本原則是：（一）受試

       者保護(hù)原則。（二）藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理要規(guī)范。

       ※治療新冠肺炎藥物的臨床試驗(yàn)管理要求

       這份指導(dǎo)提到如下需要遵循的要求：（一）強(qiáng)化藥物臨床試驗(yàn)信息及時(shí)報(bào)告和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。（二）臨床試驗(yàn)方案的變化，要合理調(diào)整和安排。（三）臨床試驗(yàn)地點(diǎn)的管理要謹(jǐn)慎并合規(guī)。（四）臨床試驗(yàn)監(jiān)察和稽查的特殊考慮，要全面和細(xì)致。

       ※重新評(píng)估臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)和進(jìn)行

       針對(duì)部分受到新冠疫情較大的臨床試驗(yàn)，官方建議重新啟動(dòng)和進(jìn)行。并考慮如下技術(shù)要點(diǎn)：1、啟動(dòng)新臨床試驗(yàn)和招募新受試者；2、關(guān)閉試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和啟動(dòng)新試驗(yàn)機(jī)構(gòu)；3、暫?；蚪K止治療。

       ※改進(jìn)臨床試驗(yàn)安全管理的可能措施

       如果申辦者對(duì)于已經(jīng)啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)，經(jīng)過充分評(píng)估認(rèn)為還有繼續(xù)進(jìn)行的價(jià)值，需要考慮如下技術(shù)要點(diǎn)：1、加強(qiáng)對(duì)受試者的關(guān)注；2、受試者的訪視；3、試驗(yàn)藥品的發(fā)放；4、知情同意的變更。

       ※臨床試驗(yàn)相關(guān)各方溝通交流

       CDE在指導(dǎo)原則中還提到，為了共同應(yīng)對(duì)新冠疫情對(duì)于臨床試驗(yàn)的影響，建議申辦者在實(shí)施相關(guān)工作之前，積極和cde溝通。建議如下：1、申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通；2、申請(qǐng)人與研究機(jī)構(gòu)和受試者溝通。

       第四部分.企業(yè)應(yīng)對(duì)策略分析

       針對(duì)上面匯總的信息和法規(guī)建議，筆者建議制藥企業(yè)（申辦者）在評(píng)估和處置受到新冠疫情影響的臨床試驗(yàn)時(shí)，考慮如下應(yīng)對(duì)策略：

       ※組織專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊(duì)，全面評(píng)估一個(gè)項(xiàng)目受影響情況；要考慮臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)后續(xù)工作能力、受試者脫落情況和后續(xù)參加意愿、樣品檢測(cè)情況和數(shù)據(jù)完整性情況、目前數(shù)據(jù)保存情況、CT藥品供應(yīng)情況等。

       ※在上面提到的全面、充分評(píng)估基礎(chǔ)上，對(duì)于臨床試驗(yàn)做出重新啟動(dòng)或者繼續(xù)進(jìn)行的決策結(jié)論。

       ※不管得到那種結(jié)論，都需要考慮是否需要重新通過倫理委員會(huì)審核問題。如果需要，要盡快整理資料重新提交。

       ※涉及臨床試驗(yàn)方案變更，要和倫理委員會(huì)，以及CDE及時(shí)溝通。并且根據(jù)官方要求及時(shí)提交備案或者補(bǔ)充申請(qǐng)。

       ※評(píng)估受試者情況，如果需要重新招募，需要盡快啟動(dòng)招募工作。因?yàn)槭艿揭咔橛绊?，估?jì)受試者資源會(huì)持續(xù)緊張。在招募新的受試者時(shí)，需要考慮2020版GCP的新要求。

       ※對(duì)于已經(jīng)產(chǎn)品的生化樣品檢測(cè)問題，評(píng)估是否還可以繼續(xù)使用。如果不能使用，要制定新的取樣計(jì)劃和檢測(cè)計(jì)劃。

       ※對(duì)于目前處于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)藥品，要評(píng)估是否還可以繼續(xù)使用。如果不能滿足新試驗(yàn)需要，或者不能繼續(xù)使用，需要盡快安排生產(chǎn)。

       ※對(duì)于所有已經(jīng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，不管是電子數(shù)據(jù)還是紙質(zhì)數(shù)據(jù)，要評(píng)估是否可以繼續(xù)使用。不能繼續(xù)使用的，要封存，而不是簡(jiǎn)單銷毀。因?yàn)楹罄m(xù)藥監(jiān)部門可能會(huì)檢查這些數(shù)據(jù)。

       總之，希望藥品企業(yè)應(yīng)該積極學(xué)習(xí)新的GCP以及其他法規(guī)，擬定針對(duì)受到新冠疫情影響的臨床試驗(yàn)的應(yīng)對(duì)方案，并積極和CDE、CRO、研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)溝通，協(xié)調(diào)處理這些問題，以推動(dòng)項(xiàng)目健康、順利前行。

       說明：本文不構(gòu)成價(jià)值判斷和投資建議。

       參考文獻(xiàn)

       1-2020版GCP

       2-NMPA官網(wǎng)信息

       3-天津《天津市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好新型冠狀病毒感染的肺炎應(yīng)急防控期間藥物臨床試驗(yàn)管理工作的通知》

       4-《關(guān)于新型冠狀病毒感染肺炎疫情防控期間做好市場(chǎng)主體登記注冊(cè)工作的通知》

       5-cde《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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