隨著歐洲單一市場的發(fā)展，各項歐盟法規(guī)也逐步建立。在2001年，許多藥品指令被合并為兩個新的指令：關于人用藥品的2001/83 / EC和關于獸用藥品的2001/82 / EC。指令包括要求成員國確保其本國以及在第三國生產(chǎn)的的進口藥品的制造商都至少應有一位QP。QP由藥政部門任命，用于執(zhí)行特定的職責和操作，以確保按照相關法規(guī)生產(chǎn)、包裝或進口每批藥品。QP必須在登記簿或其他記錄上簽字，證明每批產(chǎn)品都符合放行、銷售、供應或(在某些情況下)進一步加工的標準。而這些規(guī)定和制度對于快速實施MAH的中國制藥行業(yè)和監(jiān)管機構都是很有裨益的。筆者不揣冒昧，為各位讀者介紹歐盟QP制度細節(jié)和并引導各位思考我們中國MAH體系下QP的責任履行問題。

       第一部分：歐盟QP的法規(guī)、職責和作用

       1、歐盟QP的作用和職責

       根據(jù)歐盟指令2001/83/EC的第41(c)條和指令2001/82/EC的第45(c)條要求，生產(chǎn)許可的申請人應至少有一個QP可用。2001/83/EC第49和50條以及2001/82/EC第53和54條規(guī)定了有關QP的學術和經(jīng)驗標準。根據(jù)這些指令的永久性規(guī)定指定的QP有資格在任何成員國被指定為QP。

       歐盟QP經(jīng)驗的標準為應在一個或多個許可的生產(chǎn)商中有至少兩年的涉及藥物的定性分析，活性成分的定量分析以及確保藥物質量的必要測試和檢查的工作經(jīng)驗。在第三國制造商那里獲得的經(jīng)驗通常不會有助于所需的經(jīng)驗期限。

       每批成品必須由歐洲共同體或歐洲經(jīng)濟區(qū)的QP確認放行，然后才可在歐洲共同體/歐洲經(jīng)濟區(qū)銷售或供應，或出口。這是為了確保每個批次的生產(chǎn)和控制符合相關的上市許可和生產(chǎn)許可的要求，并符合EC GMP的原則和指南。當該批產(chǎn)品是在第三國生產(chǎn)時，QP應考慮該國家的GMP標準，以及這些標準是否得到認可與歐共體相同(例如該國與歐共體之間有互認協(xié)議)或是否有其他相關法律規(guī)定。

       在批放行前，QP應確保滿足相關許可的要求，確保GMP的原則和指南貫穿于制造、裝配和測試過程并且這些領域的關鍵過程已經(jīng)得到驗證。

       QP還應確保所有相關的檢查和測試都已執(zhí)行，包括過程控制和環(huán)境監(jiān)測。

       如果在生產(chǎn)或質量控制方面發(fā)生了變更或偏差，QP應評估這些變化是否會對產(chǎn)品質量產(chǎn)生影響，必要時應確保這些變更已通知相關監(jiān)管機構，并得到相關監(jiān)管機構的同意。

       應該考慮由于變更而需要進行的任何其他檢查。質量保證計劃應確保所有相關文件均已完成，并已進行必要的核對，且沒有理由感到擔憂。

       如果一種藥品的生產(chǎn)和裝配的各個階段是由不同的公司進行的，應該有一份書面合同來描述QP確認的責任安排。代表供應鏈中最終制造商的QP必須能夠訪問以前各階段的所有相關信息，以使其職責得以履行。QP也可以依賴于一個或多個質量保證程序在批次生產(chǎn)的中間階段對相關要求的符合性的確認。

       如上市許可持有人與生產(chǎn)許可持有人不同，并希望負責批放行，則該組織的QP同樣必須能夠訪問生產(chǎn)商的所有相關資料。有關不同生產(chǎn)階段在不同地點或由不同機構進行的批次QPs職責的進一步信息，請參閱歐盟GMP指南的附錄16。

       QP不需要親自執(zhí)行與批放行相關的所有職責。他/她可以將測試和檢查委派給受過培訓、有經(jīng)驗的、具備必要能力的員工。在這種情況下，QP有責任確保必要的工作已經(jīng)完成并形成文件。QP還應確保建立了有效的、經(jīng)審計的質量管理體系，以提供一定程度的保證，支持這種授權。QP還必須在生產(chǎn)現(xiàn)場工作足夠長的時間，以熟悉生產(chǎn)條件并履行委派的職責。盡管QP可能會委派一些職責，但他/她仍然有責任，并負責批放行的確認和執(zhí)行。對于受托QP，QP和組織之間應該有一個正式的書面協(xié)議，詳細說明各種責任。合同還應規(guī)定期望QP在現(xiàn)場的時間。

       2、歐盟負責臨床試驗用產(chǎn)品和API管理的QP

       根據(jù)歐盟指令2001/20/EC要求成員國確保臨床試驗用產(chǎn)品(IMP)的制造商持有適當?shù)纳a(chǎn)許可授權，并且該制造商至少應有一個固定的QP履行相關職責。QP負責確保在EC/EEA生產(chǎn)的每批IMP都按照指令2003/94/EC中規(guī)定的GMP原則和指南進行生產(chǎn)和檢驗。此外，QP應確保該批產(chǎn)品已按照產(chǎn)品標準進行生產(chǎn)和檢驗，且該產(chǎn)品將用于臨床試驗的發(fā)起者已為該試驗申請了必要的監(jiān)管許可。如果產(chǎn)品是在第三國生產(chǎn)的，QP必須確保每批產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗符合GMP標準，至少與EC/EEA的標準相同。如果IMP是在第三國生產(chǎn)的對照藥品，而且無法獲得上述保證，則QP必須確信每一生產(chǎn)批次都經(jīng)過了分析，并經(jīng)過必要的檢查和測試，以確認其質量。EC GMP指南附錄13中描述了IMP的QP的職責。

       歐盟指令2001/83/EC第46(f)條規(guī)定，制造商必須只能使用已按照詳細的原料GMP指南生產(chǎn)的活性物質作為起始原料。作為起始物料的活性物質的生產(chǎn)包括全部生產(chǎn)和部分生產(chǎn)，或活性物質的進口。要求制劑生產(chǎn)商的QP聲明活性物質生產(chǎn)商符合適當?shù)腉MP的標準，支持該產(chǎn)品的上市許可申請，并支持就起始物料制造商的變更進行上市許可變更申請。沒有要求API制造商應配備QP，但應該有一個獨立的質量部門，其職責包括放行或拒收API。

       3、歐盟QP在分銷活動中的作用

       QP的職責不以批放行的確認而結束。QP在確保整個分銷鏈的產(chǎn)品質量，以及確?；顒臃螱DP起著重要的作用。隨著藥品分銷的日益全球化，供應鏈可能很復雜，涉及許多儲存地點、轉運地點和運輸系統(tǒng)。根據(jù)歐共體GMPs，制造商的質量保證體系應確保有很好的安排，以便藥品的儲存、分發(fā)和隨后的處理，因此，在整個保質期內(nèi)，質量都得以保持。該系統(tǒng)還應確保為GMP提供所有必要的設施，包括適當?shù)膬Υ婧瓦\輸。

       4、QP的法律及專業(yè)責任

       下面的內(nèi)容主要從英國藥政監(jiān)管的角度來討論QP的法律和專業(yè)方面。它主要局限于人用藥品的生產(chǎn)和控制，但討論的大部分內(nèi)容與獸用和其他QP部門有關。

       每個成員國將歐盟的指令納入國家立法并解釋其要求。很明顯，一個人被認為適合履行合QP職責的方式在成員國之間是不同的。

       簡要介紹歐盟相關指令的歷史概況，以便將英國的程序置于歐盟指令2001/83/EC的第48和49條及其與第51條的關系的背景下。

       該文件的核心是討論英國決定在三個方面實施QP規(guī)定的方式：

       1)滿足資質、知識和經(jīng)驗要求的方式

       2)資格和培訓

       3)專業(yè)的行為準則

       4.1英國法律概述

       在歐盟指令75/318/EEC和75/319/EEC及其歐盟成員國之前，英國就有控制藥品生產(chǎn)和放行的歷史。《藥品法》(1968)是20世紀60年代初沙利度胺悲劇的直接產(chǎn)物，是英國的核心立法。引進了產(chǎn)品和生產(chǎn)許可制度。藥品生產(chǎn)許可是規(guī)范和控制藥品質量的法定依據(jù)。在此期間，通過法定文書的機制對這一規(guī)定進行了修訂和延長。實際上，它與今天在英國法律范圍內(nèi)頒布歐盟指令所用的機制是一樣的.

       GMP指南在英國首次出版于1971年，被親切地稱為"橙色指南"。該指南已經(jīng)演變多年，并且是1987年歐盟GMP指南的基礎。

       英國藥品管理局(MCA)通過兩份藥品法資料(MAL 45和69)解釋了QP的作用。這些文件后來已撤回，并將在現(xiàn)有情況下以指導說明9取代。實際上，它們已被《2002年藥品制造商和分銷商規(guī)則和指南》(藥品管理局)(現(xiàn)為藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局，MHRA)中包含的一套針對制藥業(yè)QP的業(yè)務守則所取代。這方面以及其他方面的專業(yè)機構在英國的作用將在后面討論。

       4.2 歐盟指令

       歐盟指令很復雜，但從單一的創(chuàng)始指令65/65/EEC演變而來。這種復雜性使得以圖1所示的簡化形式跟蹤它們的開發(fā)的基本方面是很有用的。

       之所以選擇編纂指令2001/83/EC作為圖表的重點，是因為它提供了從65/65/EEC的歷史需求的固定點，并為當前的擴展和修改指令提供了一條自然的路徑。對于那些"在職"并受75/319/歐共體及其75/318/歐共體過渡安排所影響的QP，法規(guī)則是QP職責安排的基礎。

       2001/83/EC第48條對目前關于法律和專業(yè)職責的討論至關重要，因為它既與(第49條)的資格要求有關，也與(第51條)的QP的法定職責有關。

       5、QP委派和責任區(qū)分

       通常一個批次有不同的生產(chǎn)階段或在不同的地點或由不同的制造商進行的測試。一個中間生產(chǎn)批次或批量生產(chǎn)批次可以分為一個以上的成品批次。在這些情況下， QP的委派責任是必要的，主要基于不同生產(chǎn)地點/ QP之間的質量協(xié)議。歐盟GMP指南附錄16詳細定義了QP在這種情況下的職責。

       如果產(chǎn)品從歐共體/歐共體以外的第三國進口，則必須遵守特殊要求。如果有互認協(xié)定(MRA)，從那個國家進口要簡單得多。

       5.1、介紹

       歐盟GMP指南附錄16"QP的確認和批次放行"特別適用于批次在不同地點或由不同制造商進行的不同生產(chǎn)或測試階段。它還描述了一個中間或批量生產(chǎn)批次如何被分為一個以上的成品批次。

       此外，它還包括在共同體與第三國之間存在或不存在互認協(xié)議(MRA)的情況下，對已進口到歐共體/歐共體的批次進行放行?？赡艿那闆r是:

       1) EC/EEA生產(chǎn)的產(chǎn)品的批量測試和放行

       2)從第三國進口產(chǎn)品的批量檢測和放行

       3)從有MRA的第三國進口產(chǎn)品的批量測試和放行

       QP的職責在指令2001/83/EC的第51條中有詳細描述，其概括如下:

       a)對于在歐共體內(nèi)生產(chǎn)的藥品，QP確保生產(chǎn)和測試按照指令和上市許可進行

       b)對于在歐共體以外生產(chǎn)的藥品，QP應確保每一批進口產(chǎn)品都在進口國接受了第51條第1款(b)項規(guī)定的檢測。

       QP必須符合指令2001/83/EC第49條規(guī)定的資格要求。制造商應有一個固定的QP持續(xù)履行其職責。

       QP的責任可以委派，但只能委派給其他有資格的人。

       5.2、在EC/EEA生產(chǎn)的產(chǎn)品的批次測試和放行

       附錄16第5條所述的在歐共體/歐共體生產(chǎn)的產(chǎn)品的批次測試和放行有幾種不同的情況。可分為以下幾種情況：

       5.2.1、所有的生產(chǎn)都在一個單獨的許可地點進行

       這是QP對生產(chǎn)現(xiàn)場的質量體系有直接影響的最簡單的場景(圖1)。在規(guī)定的體系內(nèi)，為成品批次提供放行簽字的QP通常需承擔個人對此的責任。

       某些檢查和控制可以委托給質量組織內(nèi)的其他人。受過專門培訓的質量人員可以在車間進行批記錄審核，可以簽署環(huán)境監(jiān)測報告和關鍵系統(tǒng)報告。分析測試協(xié)議可以由實驗室主管簽署。

       偏差調(diào)查報告可由質量保證人員簽署。QP只需要執(zhí)行批放行的最后一個簽名。最后這個簽名不能委托。

       5.2.2、同一公司內(nèi)不同地點的不同生產(chǎn)階段

       上市許可持有人的QP負責對所有階段的成品批次進行簽字放行(圖2)。他可以考慮對這些階段負責的相關QP對早期階段的確認。即使生產(chǎn)是在同一家公司，每個生產(chǎn)場地都應該有QP，以保證相關中間產(chǎn)品的放行。最后，QP簽字放行成品批次可能依靠他們。此外，質量協(xié)議將非常有助于定義責任，即使是在同一家公司生產(chǎn)而且歐盟GMP指南附錄也未要求有質量協(xié)議。

       5.2.3、生產(chǎn)的某些中間階段外包給不同的公司

       在這種情況下，對于不同的公司，合同接受方的QP必須確認相關階段，并需要一份質量協(xié)議來定義相關的責任。

       上市許可持有者的QP對成品批次進行簽字放行，并可考慮外包階段的QP的確認。

       5.2.4、批量生產(chǎn)的一批產(chǎn)品在不同的地點組裝成幾個成品批次，在一個產(chǎn)品上市許可下放行

       在這種情況下，有兩種可能的放行簽字情形：

       ---批量生產(chǎn)場地的QP對所有的成品批次進行放行簽字，并依賴于組裝場地的QP對組裝的確認。

       ---最終組裝場地的QP對成品批次進行放行簽字，依賴于批量生產(chǎn)QP的確認。

       第二部分：中國MAH體系下QP制度的反思

       目前中國實施的MAH制度和QP制度，都源于歐盟的經(jīng)驗和實踐。雖然中國和歐盟地域、法規(guī)、社會制度和習俗差距巨大，但是對于需要高度管控的制藥行業(yè)來說，從歐盟對于QP的規(guī)范來看，學習和借鑒歐盟制度還是很有裨益的。

       筆者在下面提出10個涉及中國制藥企業(yè)MAH框架下QP的問題，供各位制藥同仁反思：

       問題1-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP的地位？

       問題2-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP的具體職責？

       問題3-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP的資質？

       問題4-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP和藥政部門、制藥企業(yè)之間的隸屬關系？

       問題5-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP備案的具體要求？

       問題6-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP對于分段生產(chǎn)和放行產(chǎn)品所應該承擔的責任？

       問題7-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP需要接受的持續(xù)職業(yè)教育要求？

       問題8-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP國籍問題？

       問題9-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP對于臨床樣品的監(jiān)管責任？

       問題10-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了藥物警戒工作中QP的職責和作用？

       我相信，上面部分是有答案的，盡管這些答案可能需要盡快修訂。而同時，就我自己的工作經(jīng)驗和所知，我也相信，上面很多問題是沒有答案的。隨著2019年12月1日新修訂《藥品管理法》的實施，中國已經(jīng)正式實施MAH制度。希望藥政部門抓緊時間，盡快針對上述問題來起草或者修訂法規(guī)和規(guī)范，以快速建立藥品法規(guī)體系中發(fā)揮關鍵作用的QP制度。

       參考文獻

       1- EC官網(wǎng)

       2- EMA官網(wǎng)

       3- NMPA官網(wǎng)

       4- 中國GMP（2010版）

       5- 藥品管理法（20190826修訂）

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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