2020年8月14日，上海復(fù)宏漢霖生物技術(shù)股份有限公司宣布，旗下自主開(kāi)發(fā)的第二款生物類(lèi)似藥產(chǎn)品--注射用重組抗人表皮生長(zhǎng)因子2（HER2）人源化單克隆抗體HLX02（注射用曲妥珠單抗，商品名：漢曲優(yōu)®）正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性胃癌的治療。
這是繼6月19日，三生國(guó)健伊尼妥單抗獲得NMPA批準(zhǔn)上市后，第二款國(guó)產(chǎn)HER2單抗。作為經(jīng)歐洲藥品管理局（EMA）獲批上市的"中國(guó)籍"單抗生物類(lèi)似藥，標(biāo)志著中國(guó)的生物制藥企業(yè)擁有比肩歐盟產(chǎn)品品質(zhì)和走向世界舞臺(tái)的潛力。
伊尼妥單抗和HLX02接連獲批，打破了羅氏原研藥曲妥珠單抗（赫賽?。┰谖覈?guó)多年的壟斷局面，三款HER2單抗，誰(shuí)最閃耀？我們先來(lái)看下臨床數(shù)據(jù)。
HLX02獲批上市是基于隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心3期臨床試驗(yàn)HLX02研究。
該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的國(guó)際多中心（中國(guó)、烏克蘭、菲律賓、波蘭）III期試驗(yàn)，同時(shí)遵循人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）、EMA和NMPA的有關(guān)GCP規(guī)范和法規(guī)。由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授牽頭，共有89個(gè)研究中心參與這項(xiàng)研究，入組受試者649例，試驗(yàn)規(guī)模龐大。
研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗HLX02 24周的客觀緩解率（ORR）與歐盟來(lái)源曲妥珠單抗等效，分別為71.0%和71.4%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.952），且ORR組間差異（-0.4；95%CI: -7.4%~6.6%）也在預(yù)設(shè)等效范圍內(nèi)（±13.5%）。在安全性方面，兩組患者包括心臟疾病相關(guān)的不良事件發(fā)生率也相似（p>0.05）。
研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)HLX02與歐洲市售原研曲妥珠單抗在療效與安全性上無(wú)臨床意義上的顯著差異。
6月19日，三生制藥宣布旗下三生國(guó)健自主研發(fā)的注射用伊尼妥單抗（商品名：賽普汀®）正式獲得NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合化療用于治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
伊尼妥單抗與曲妥珠單抗有相同的2個(gè)Fab段，各214個(gè)氨基酸。體外研究顯示，伊尼妥單抗與曲妥珠單抗具有同樣的HRE2抗原的結(jié)合活性和親和力，在對(duì)體外癌細(xì)胞增殖抑制活性，蛋白空間折疊和熱穩(wěn)定性等幾個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性上兩者保持一致。該研究同時(shí)顯示，伊尼妥單抗的ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**作用）效應(yīng)比曲妥珠單抗提高大約11.1%。
2020年8月11日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院邸立軍等學(xué)者的研究報(bào)告，對(duì)長(zhǎng)春瑞濱±伊尼妥單抗治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的有效性和安全性進(jìn)行了比較。
該多中心隨機(jī)對(duì)照三期臨床研究于2009年1月～2013年1月從中國(guó)26家醫(yī)院入組HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌315例，按2∶1的比例隨機(jī)分為兩組：
試驗(yàn)組212例：長(zhǎng)春瑞濱（25mg/m2，第1、8、15天/28天，靜脈滴注）聯(lián)合伊尼妥單抗（首劑4mg/kg，維持劑量每周2mg/kg，靜脈滴注）；
對(duì)照組103例：長(zhǎng)春瑞濱（25mg/m2，第1、8、15天/28天，靜脈滴注）
主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期，次要研究終點(diǎn)包括客觀緩解比例、疾病控制比例。
結(jié)果顯示：
1、試驗(yàn)組與對(duì)照組中位PFS相比：39.1周vs14.0周，伊尼妥單抗組減少76%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比：0.24，95%置信區(qū)間：0.16～0.36，P<0.0001）；
試驗(yàn)組與對(duì)照組ORR相比：46.7% vs 18.45%（P<0.0001），DCR：79.72% vs 45.63%（P<0.0001）。
2、安全性方面，兩組相比，中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少的發(fā)生比例都較高，但是組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。伊尼妥單抗相關(guān)不良反應(yīng)最常見(jiàn)為輸注反應(yīng)。治療期間，5例患者左心室射血分?jǐn)?shù)低于50%，都可恢復(fù)，未出現(xiàn)嚴(yán)重心臟**。
該研究結(jié)果表明，伊尼妥單抗＋長(zhǎng)春瑞濱具有顯著療效和良好安全性，是用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌紫杉類(lèi)治療后的優(yōu)選方案，為中國(guó)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供了更多靶向治療機(jī)會(huì)。
1998年9月25日，Herceptin（赫賽汀，曲妥珠單抗，trastuzumab）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，赫賽汀的獲批上市革新了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療方案，這是首個(gè)獲批用于乳腺癌的靶向療法，揭開(kāi)了HER2靶向療法乳腺癌治療的序幕。
2006年11月16日，曲妥珠單抗收獲一個(gè)重磅適應(yīng)癥，即聯(lián)合化療方案成為早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后輔助療法。曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為新的輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案。
1998年至2012年間的15年，曲妥珠單抗成為晚期/轉(zhuǎn)移HER2陽(yáng)性乳腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)療法，愈加豐富的數(shù)據(jù)不斷證實(shí)其能夠給晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者帶來(lái)顯著臨床獲益。晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中，Herceptin +化療vs.化療，15月PFS 17% vs. 3%；2006年至2017年的12年間，曲妥珠單抗已經(jīng)成為早期HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療的基礎(chǔ)方案，數(shù)據(jù)顯示：在早期乳腺癌患者中，Herceptin vs. 化療，4年DFS為85.3% vs. 67.1%。
兩款國(guó)產(chǎn)HER2單抗的上市，使我國(guó)廣大乳腺癌患者有了更經(jīng)濟(jì)、且安全有效的用藥選擇。對(duì)臨床醫(yī)生而言，終于迎來(lái)國(guó)產(chǎn)曲妥珠單抗的上市，臨床工作中有了更多選擇。從國(guó)家、社會(huì)的角度來(lái)看，國(guó)產(chǎn)HER2單抗的上市能夠在很大程度上為醫(yī)保開(kāi)源節(jié)流，從而惠及更多患者。如果說(shuō)20年前赫賽汀改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的命運(yùn)， 那么未來(lái)，中國(guó)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的命運(yùn)將由中國(guó)人來(lái)改變。
參考來(lái)源：
1.First China-manufactured Trastuzumab Biosimilar HLX02 Global Phase III Trial Met Primary Endpoint in Breast Cancer；
2.Hope S. Rugo, Abstracts: 2019 San Antonio BreastCancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, Texas；
3.王曉聞等，中國(guó)藥學(xué)雜志, 2015 , 50(12)；
4.Hope S. Rugo, Abstracts: 2019 San Antonio BreastCancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, Texas.
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