近日，綠谷制藥AD治療藥物GV-971(甘露特鈉)的美國Ⅲ期臨床試驗在Clinical.gov正式登記。自今年4月經(jīng)FDA批準(zhǔn)海外臨床試驗許可之后，GV-971正式開始走向了國際舞臺。
資料來源：ClinicalTrials
國內(nèi)有條件批準(zhǔn)的GV-971
甘露特鈉由上海綠谷制藥有限公司開發(fā)，是一種來源于海洋褐藻的可口服線性寡糖酸鈉混合物，從二聚體到十聚體。
2019年11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局"有條件"批準(zhǔn)了上海綠谷制藥有限公司治療阿爾茨海默病新藥甘露特鈉（代號：GV-971）的上市申請，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能，這是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，曾獲得了國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項支持。
FDA批準(zhǔn)的Ⅲ期臨床
繼國內(nèi)有條件獲批上市之后，2020年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了甘露特鈉的國際多中心III期臨床試驗，允許該藥物在北美、歐洲和亞洲招募多名輕度至中度阿爾茨海默氏癥患者進(jìn)行臨床試驗。由此，甘露特鈉獲得了由中國本土走向國際舞臺的準(zhǔn)入許可。
值得關(guān)注的是，F(xiàn)DA允許甘露特鈉跳過小樣本群體研究的早期臨床階段，直接進(jìn)入大規(guī)模的III期臨床試驗，突顯了對治療AD的迫切需求，也在一定程度上反應(yīng)出FDA對甘露特鈉中國臨床試驗結(jié)果的肯定。
此次，甘露特鈉在Clinicaltrials上正式登記的美國Ⅲ期臨床仍以安慰劑為對照，主要終點為ADAS-cog/11 score和ADCS-CGIC score，擬招募2046名中到重度阿爾茨海默癥患者，臨床試驗預(yù)計將在今年10月正式開始，2026年第四季度最終完成。
耿美玉課題組揭示的GV-971作用機(jī)制
2019年9月6日，耿美玉課題組在Cell Research雜志發(fā)表的文章顯示，在AD的進(jìn)程中，腸道菌群失衡導(dǎo)致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進(jìn)而誘導(dǎo)外周促炎性Th1細(xì)胞的分化和增殖，并促進(jìn)其腦內(nèi)侵潤。侵潤入腦的Th1細(xì)胞和腦內(nèi)固有的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞共同活化，這導(dǎo)致了AD相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。
不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，作為從海藻中提取的海洋寡糖類分子，甘露特鈉通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，最終實現(xiàn)達(dá)到治療AD的效果。
國內(nèi)臨床試驗結(jié)果
在中國進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心III期試驗中，甘露特鈉改善了輕度至中度AD患者的認(rèn)知能力。
試驗入組患者818例，每日兩次接受甘露特鈉 450 mg或安慰劑治療36周。36周后，在完成試驗的患者中（n = 678），甘露特鈉給藥組（n = 334）受試者的阿爾茲海默癥12項認(rèn)知量表打分優(yōu)于安慰劑組（n = 344），兩者相差2.54分，具有顯著性差異。
然而，從第4周開始，甘露特鈉治療組的ADAS-cog12評分開始出現(xiàn)改善；同時，甘露特鈉治療或安慰劑組患者間的阿爾茲海默癥日常生活活動合作研究評分或神經(jīng)**科問卷評分無顯著性差異。
謎題的答案
在甘露特鈉中國獲批上市之前，美國FDA批準(zhǔn)了卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊、美金剛、美金剛聯(lián)合多奈哌齊和他克林6種AD治療藥物，然而這些藥物均為癥狀改善藥物，既不能減輕AD的病理變化，也不能延緩疾病的病程進(jìn)展。
Aβ假說是阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制最為經(jīng)典的理論假說之一，近年來一系列靶向Aβ的抗體以失敗告終。甘露特鈉在國內(nèi)的獲批上市填補(bǔ)了全球阿爾茨海默病改善認(rèn)知領(lǐng)域17年無新藥上市的空白，同時也迅速引起了中國乃至全球的強(qiáng)烈關(guān)注與質(zhì)疑。
歸納起來，圍繞甘露特鈉用于AD患者治療的主要質(zhì)疑包括：臨床試驗所用的評價量表過于單一，且主要是主觀評價體系，缺乏令人信服的可量化的客觀指標(biāo)；36 周的研究周期過短；患者的臨床獲益看起來并沒有比目前市場已有的治療藥物更好。
需要說明的是，作為AD治療領(lǐng)域的中國方案，甘露特鈉在國內(nèi)是通過"有條件"批準(zhǔn)上市的，需要在上市后對其藥理機(jī)制和安全有效性進(jìn)行補(bǔ)充研究。目前，圍繞甘露特鈉的研發(fā)過程和作用機(jī)制研究都充滿了諸多的未解之謎，無論是國內(nèi)還是國外，這些謎題都需要更大規(guī)模、更具有說服力的臨床試驗給出答案。
作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運(yùn)工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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