當(dāng)前的免疫治療，主要指的是以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。但免疫檢查點(diǎn)并不是只有PD-1/PD-L1，免疫治療的天地依然非常廣闊。隨著對(duì)免疫檢查點(diǎn)研究的深入，越來越多的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑與大家見面，一起來了解一下。

       TIGIT 通路

       TIGIT是一種抑制性受體，在淋巴細(xì)胞中表達(dá)，比如：多種類型的T細(xì)胞（包括腫瘤浸潤T細(xì)胞）和NK細(xì)胞上高表達(dá)。TIGIT通過與激活性受體CD226競(jìng)爭(zhēng)和CD155（PVR）的結(jié)合，從而抑制淋巴細(xì)胞的激活，因此，當(dāng)腫瘤表面高表達(dá)的CD155與NK和T細(xì)胞表面的TIGIT結(jié)合，它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用就會(huì)被抑制。

       Tiragolumab 就是一種全人源化的 TIGIT 單克隆抗體，具有完整的 Fc 段，可阻斷 TIGIT 與其受體結(jié)合，從而阻斷了其與CD155的相互作用，且與PD-1抑制劑聯(lián)用可能協(xié)同激活T細(xì)胞，增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。

       PD-1和TIGIT還在具有干細(xì)胞特征的記憶T細(xì)胞中有表達(dá)。因此，同時(shí)靶向PD-1和TIGIT通路，除了可以逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭以外，還可以增加具有干細(xì)胞特征的記憶T細(xì)胞的數(shù)目。從而產(chǎn)生更多的效應(yīng)T細(xì)胞，達(dá)到更好的殺傷腫瘤的效果。

       2020年的ASCO年會(huì)上，羅氏公布了tiragolumab與PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab）聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌的二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，取得了不錯(cuò)的療效，且已經(jīng)在2020年初啟動(dòng)3期臨床試驗(yàn)。2020年6月，羅氏已經(jīng)在中國遞交了tiragolumab的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

       LAG-3通路

       LAG3（lymphocyte activation gene 3，LAG3，CD223）是一種免疫檢查點(diǎn)受體蛋白，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樹突細(xì)胞。LAG3主要通過與配體MHC II分子的結(jié)合，下調(diào)T細(xì)胞的活性。同時(shí)，LAG3也可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG3，可解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答。

       百時(shí)美施貴寶的Relatlimab獨(dú)領(lǐng)先鋒，黑色素瘤后線療效優(yōu)秀

       Relatlimab是目前研發(fā)進(jìn)度最快的LAG-3抗體，已經(jīng)啟動(dòng)全球范圍的II/III期臨床試驗(yàn)。在一項(xiàng)I/IIa期臨床試驗(yàn)中，共納入了經(jīng)PD1/PDL1單抗治療后進(jìn)展的68例黑色素瘤患者，使用Relatlimab 80mg+nivolumab（納武單抗，PD1單抗）240mg，q2w。其中46%患者的既往治療線數(shù)≥3。61例可評(píng)估患者中，客觀有效率（ORR）是11.5%，包括1例完全緩解（CR）及6例部分緩解（PR）。分層分析，LAG3表達(dá)≥1%患者的ORR是LAG3＜1%的3.5倍，差距顯著。說明LAG3表達(dá)是該聯(lián)合治療的預(yù)測(cè)治療標(biāo)志物。

       TIM-3 通路

       TIM-3的主要作用是抑制T細(xì)胞的活化、增殖，減少正性調(diào)控免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在抗腫瘤的免疫過程中發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，有利于腫瘤在原位點(diǎn)向組織深層侵襲。

       首個(gè)被報(bào)道出臨床數(shù)據(jù)的抗TIM3藥物是由Tesaro開發(fā)的TSR-022，這是一個(gè)人源化的抗TIM3 IgG4抗體。TSR-022單藥治療導(dǎo)致31例患者病情穩(wěn)定，1例平滑肌肉瘤患者部分緩解，未觀察到劑量限制**。這些數(shù)據(jù)為TSR-022與PD-1抗體聯(lián)合奠定了基礎(chǔ)。目前，TSR-022正在開展II試驗(yàn)。

       除TSR-022外，禮來的TIM3抗體LY3321367被報(bào)道已成功通過I期臨床試驗(yàn)，諾華的TIM3抗體MBG453也被報(bào)道已完成I期臨床。這些數(shù)據(jù)與來自臨床前模型的數(shù)據(jù)一致，表明TIM3通路和PD1通路共阻斷優(yōu)于單藥治療。

       總結(jié)來說，來自人類臨床試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)表明，在功能方面，抑制TIM3可增強(qiáng)PD-1阻斷的抗腫瘤作用。這些結(jié)果為無法獲益于PD-1抗體的癌癥患者帶來了新的希望。雖然我們對(duì)TIM3還有很多需要了解的地方，但可以確定的是，其作為癌癥等多種人類疾病藥物靶點(diǎn)的潛能值得進(jìn)一步被研究。

       腺苷途徑

       腺苷介導(dǎo)了多個(gè)靶點(diǎn)的免疫耐藥，是值得我們關(guān)注的非常重要的靶點(diǎn)。腺苷抑制類腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)藥物主要基于CD39-CD73-A2aR通路開發(fā)。在這一通路中，腺苷（adenosine）貫穿整個(gè)環(huán)節(jié)，同時(shí)也是也是造成免疫細(xì)胞免疫應(yīng)答不佳的罪魁禍?zhǔn)?。腺苷是一種免疫抑制代謝物，可通過與免疫細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體A2a（A2aR）結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞的免疫響應(yīng)能力，在腫瘤微環(huán)境中這一抑制過程的結(jié)果就表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，使腫瘤細(xì)胞無法被免疫細(xì)胞殺傷。

       同時(shí)，腫瘤微環(huán)境中缺氧、低PH、高度細(xì)胞更新、高CD39和CD73的表達(dá)的環(huán)境都是腺苷高水平產(chǎn)生的重要因素。其中CD39 和CD73由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表達(dá)，作為催化腺苷產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，二者可通過協(xié)同作用水解組織由于缺氧、炎癥反應(yīng)等產(chǎn)生的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），進(jìn)而提腫瘤微環(huán)境中的腺苷水平，最終增強(qiáng)上述途徑造成的腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。

       不難發(fā)現(xiàn)，在CD39-CD73-A2aR通路中共有三個(gè)靶點(diǎn)可以抑制腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸，而在使用PD-(L)1或CTLA4單抗等通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)可增強(qiáng)患者免疫響應(yīng)。這三個(gè)靶點(diǎn)均是通過抑制腺苷在腫瘤免疫微環(huán)境中的生理功能來實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷?；谶@三個(gè)靶點(diǎn)，研究人員開發(fā)出了A2aR拮抗劑、CD39抑制劑、CD73抑制劑。

       AZD4635是一款研究較為深入的A2aR拮抗劑，由阿斯利康開發(fā)，目前有前列腺癌與NSCLC等適應(yīng)癥進(jìn)入II期臨床，其臨床使用策略包括單藥、與PD-L1單抗聯(lián)用、與CD73單抗聯(lián)用。

       目前，AZD4635的NCT02740985試驗(yàn)?zāi)壳耙延袛?shù)據(jù)公布。該研究針對(duì)實(shí)體瘤患者，用藥方案包括AZD4635單藥或聯(lián)合Durvalumab（PD-L1單抗）使用。共計(jì)38例晚期實(shí)體瘤患者被納入研究，其中15例患者接受AZD4635單藥治療，其余接受AZD4635聯(lián)合Durvalumab治療。研究發(fā)現(xiàn)AZD4635的最大耐受劑量MTD在單藥治療與聯(lián)合用藥時(shí)均為100mg qd。與研究藥物相關(guān)的常見不良事件（定義為發(fā)生率＞15%）為1-2級(jí)的惡心、疲勞、嘔吐和頭暈。

       在可根據(jù)RECIST評(píng)估其腫瘤病灶的8例轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，經(jīng)AZD4635單藥治療有一例到達(dá)了部分緩解（PR），而在聯(lián)合用藥治療中有一例患者完全緩解（CR）、一例部分緩解（PR）。另外，在4例無法評(píng)估其腫瘤病灶的患者中，有一例患者在AZD4635單藥治療中觀察到了持久的PSA降低＞99%（PSA，前列腺特異抗原，為前列腺癌腫瘤標(biāo)記物）。而在其他頭頸癌、膀胱癌、胃癌和肉瘤等患者中，接受治療時(shí)間超過6個(gè)月的患者均達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）。

       免疫療法為腫瘤治療提供了新的途徑，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和巨大的潛力，而免疫檢查點(diǎn)阻斷是免疫治療中的重要組成部分，目前，免疫檢查點(diǎn)阻斷在臨床上已取得了重要進(jìn)展，國內(nèi)外許多企業(yè)已研發(fā)出靶向免疫檢查點(diǎn)的抗體，并在特定適應(yīng)癥中取得了良好的臨床效果。但是目前已上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效率和疾病控制時(shí)間有一定的局限性，如面臨耐藥、"冷腫瘤"反應(yīng)率低等問題。針對(duì)新的靶點(diǎn)研發(fā)相關(guān)的藥物對(duì)腫瘤的治療至關(guān)重要。以上介紹的新靶點(diǎn)可能會(huì)在未來腫瘤免疫治療領(lǐng)域發(fā)揮至關(guān)重要的作用，我們也期待早日獲得突破，造福更多腫瘤患者。

       參考來源：

       1.Rodriguez-Abreu D,Johnson ML,Hussein MA,et al. CITYSCAPE:Primary analysis of a randomized,double-blind, phase Ⅱ study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC [EB/OL].ASCO 2020,abstr 9503.

       2.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31502-2?rss=yes.

       3.Friedlaender A, Addeo A, BannaG. New emerging targets in cancerimmunotherapy: the role of TIM3. ESMO Open,2019, 4: e000497.

       4.Abstract CT026: Evidence of immuneactivation in the first-in-human Phase Ia dose escalation study of the adenosine 2a receptor antagonist, AZD4635, in patients with advanced solidtumors. AACR Annual Meeting 2019; March 29-April 3, 2019; Atlanta, GA.