近來，肝癌備受關(guān)注，從知名男影星罹患肝癌去世，到3月18日的全國愛肝日，很多國人一直在關(guān)注肝癌。我國是一個(gè)肝癌大國，根據(jù)WHO發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)，全球一半以上的新發(fā)和死亡肝癌患者在我國。因此，肝癌藥物一直是我國高度重視的醫(yī)藥領(lǐng)域，免疫藥物聯(lián)用做為能給肝癌患者帶來較大獲益的療法，也一直備受關(guān)注。
目前，國內(nèi)獲批的肝癌免疫藥物聯(lián)用療法有兩個(gè)，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗、納武利尤單抗+伊匹木單抗，分別為一線和二線用藥。此外，侖伐替尼+帕博利珠單抗、侖伐替尼+納武利尤單抗一線用藥方案已經(jīng)獲得臨床研究認(rèn)可。
圖一 肝癌免疫藥物聯(lián)用療法
一．阿替利珠單抗（Atezolizumab）+貝伐珠單抗（Bevacizumab）
阿替利珠單抗（Atezolizumab）+貝伐珠單抗（Bevacizumab）簡稱T+A方案。該方案是全球首 個(gè)獲批的肝癌一線免疫聯(lián)用療法。
圖二 T+A方案顯著延長OS
IMbrave150是針對T+A方案開展的一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行對照的多中心臨床研究。該研究對比了T+A方案與索拉非尼（Sorafenib）單藥治療一線用于肝癌患者，2019年ESMO-Asia會議上首次公布的中期分析數(shù)據(jù)顯示，OS和PFS均達(dá)到了預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)界值。相關(guān)數(shù)據(jù)對比為，中位OS（T+A方案中位OS未達(dá)到 VS 索拉非尼13.2個(gè)月），聯(lián)合組OS風(fēng)險(xiǎn)降低42%；中位PFS（T+A方案中位PFS6.8個(gè)月 VS 索拉非尼4.3個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低41%，ORR（T+A方案27.3% VS 索拉非尼11.9%）。并且，聯(lián)合用藥方案還可延緩患者報(bào)告生活質(zhì)量發(fā)生惡化的時(shí)間。
圖三 T+A方案顯著延長PFS
二．納武利尤單抗（Novoliumab）+伊匹木單抗（Ipilimumab）
基于CheckMate-040臨床研究，2020年3月11日，美國FDA率先批準(zhǔn)了納武利尤單抗（Novoliumab）+伊匹木單抗（Ipilimumab）方案用于既往接受過索拉非尼（Sorafenib）肝癌患者的二線治療。
CheckMate-040研究入組患者為索拉非尼治療不耐受或進(jìn)展的晚期HCC，BICR根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估，聯(lián)用方案的患者，8%達(dá)到CR，24%PR，DOR為4.6個(gè)月到30.5個(gè)月，其中88%持續(xù)至少6個(gè)月，56%至少持續(xù)12個(gè)月，31%至少持續(xù)24個(gè)月。且聯(lián)用方案安全性表現(xiàn)良好。
三．兩大優(yōu)勢一線聯(lián)用方案臨床研究
A. 侖伐替尼(Lenvatinib)+帕博利珠單抗(Pembrolizumab)方案：該方案被稱作"可樂組合"，雖然目前在國內(nèi)未獲批，但已經(jīng)被收錄在最新的《中國抗癌協(xié)會原發(fā)性肝癌患者指南》。KEYNOTE-524 lb研究顯示，"可樂組合"方案按照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，ORR可達(dá)46.3%，mTTR為2.4個(gè)月，mPFS為9.7個(gè)月，mOS更是高達(dá)20.4個(gè)月。
B. 侖伐替尼(Lenvatinib)+納武利尤單抗（Novoliumab）：2020ASCO-GI會議報(bào)告的侖伐替尼(Lenvatinib)聯(lián)合納武利尤單抗（Novoliumab）一線治療不可切除的肝癌患者研究顯示，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，總的ORR為76.7%，DCR為96.7%，臨床獲益率為83.3%，；而IRC依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估，總ORR為54.2%，DCR為91.7，CBR為62.5%。
四．小結(jié)與展望
聯(lián)用方案做為肝癌治療的"組合拳"，已經(jīng)在肝癌治療上顯示出了較大優(yōu)勢，特別是在單藥治療效果不佳的情況下，聯(lián)用方案成為患者新的治療選擇。而且，隨著越來越多的免疫藥物獲批用于肝癌，未來還會有更多的免疫聯(lián)用方案出現(xiàn)，這將會給目前治療形勢嚴(yán)峻的肝癌現(xiàn)狀帶來很大的改善。
參考資料：
1. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma，2020；
2. 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南（2020）；
3. 《中國抗癌協(xié)會原發(fā)性肝癌患者指南》。
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