富馬酸二甲酯（Dimethyl Fumarate，DMF，商品名為Tecfidera）是Biogen Idec開發(fā)的一款可口服復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥治療藥物。最初在2013年獲得FDA批準(zhǔn)上市。該藥物是繼芬戈莫德（Fingolimod）、特立氟胺（Teriflunomide）之后獲批的第三個可以口服多發(fā)性硬化癥藥物治療藥物，相比于前兩個獲批的藥物，富馬酸二甲酯對多發(fā)性硬化癥復(fù)發(fā)具有更好的療效，且具有安全性高、耐受性好等優(yōu)點。近來，隨著研究的深入，藥物開發(fā)人員發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯除多發(fā)性硬化癥以外還有多種疾病治療潛力，例如減輕減輕心肌損傷、保護(hù)糖尿病心肌病，以及最近發(fā)現(xiàn)的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤治療作用。
圖一 富馬酸二甲酯對B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的抑制作用
首先，研究人員通過細(xì)胞抑制實驗發(fā)現(xiàn)，富馬酸二甲酯對多種B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞具有顯著的抑制作用，而對K562、U937等其他腫瘤細(xì)胞無抑制作用，顯示了馬酸二甲酯對多種B細(xì)胞淋巴瘤的選擇性治療潛力（圖一、圖二、圖三）。
圖二 富馬酸二甲酯對人彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的抑制作用
圖三 富馬酸二甲酯對其他腫瘤細(xì)胞的抑制作用
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，富馬酸二甲酯抗彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤的主要作用機(jī)制是通過GSH-Gpx4通路促進(jìn)鐵死亡。如圖四所示，相對于對照組（溶劑），使用富馬酸二甲酯后，谷胱甘肽（GSH）的還原/氧化比例明顯下降，從而減少GPX4對鐵死亡的抑制作用。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯抗彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤的作用可以被鐵抑素-1（Fer-1）逆轉(zhuǎn)，進(jìn)一步證實富馬酸二甲酯誘發(fā)鐵死亡發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制。
圖四 GSH消耗實驗
此外，研究人員通過實驗發(fā)現(xiàn)，富馬酸二甲酯可能通過STAT3通路發(fā)揮抗腫瘤作用，如圖五，富馬酸二甲酯可有效抑制STAT3磷酸化（包括抑制IL-6促進(jìn)的STAT3磷酸化）。
圖五 富馬酸二甲酯通過STAT3通路發(fā)揮抗腫瘤作用
彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤為臨床常見的淋巴腫瘤。近年來，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤分子分型、復(fù)發(fā)難治性病例治療、新靶點相關(guān)藥物研發(fā)等方向已成為醫(yī)學(xué)研究熱點。基于現(xiàn)有的研究，許多臨床治療方法及免疫組化標(biāo)志物可有效評估彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤病情進(jìn)展及預(yù)后效果，增加了我們對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤分子水平認(rèn)知。
對于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療，相比以往，目前使用利妥昔單抗治療可以讓患者獲得較大收益，但作用仍然有限。許多研究人員仍在努力提高彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤緩解率的一線治療方案，通過病理亞型、預(yù)后因素、抗原表達(dá)等不同因素開發(fā)相應(yīng)治療方案，并將新型藥物與傳統(tǒng)RCHOP化療方案聯(lián)合，進(jìn)一步提高治療效果。目前，復(fù)發(fā)性/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療以干細(xì)胞移植、化療作為治療常用方法，但對于不宜移植或治療后復(fù)發(fā)患者，其臨床用藥問題急待解決。
隨著研究的深入，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤分子靶向藥物及相關(guān)免疫等治療方案逐漸出現(xiàn)，為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療提供了新的選擇。老藥新用是藥物開發(fā)的捷徑之一，從上述數(shù)據(jù)可以看出，富馬酸二甲酯針對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤這一新適應(yīng)癥的開發(fā)具有很大的臨床應(yīng)用潛力，這也將為其他彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤分子靶向藥物開發(fā)提供案列。
參考文獻(xiàn)：
1.Dimethyl fumarate induces ferroptosis and impairs NF-κB/STAT3 signaling in DLBCL，2021；
2.多發(fā)性硬化癥治療新藥富馬酸二甲酯的研究進(jìn)展，2019；
3.彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤的研究進(jìn)展，2021.
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