調(diào)控能量代謝的藥物

       腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是重要的能量代謝激酶， 廣泛存在于真核生物，在代謝調(diào)控中起重要作用。代謝功能障礙在人類衰老過程中十分常見，糖尿病是多種年齡相關(guān)疾病的危險因素，因此，在衰老期間維持血糖控制可帶來多種健康益處。 AMPK對糖代謝調(diào)控主要通過促進(jìn)葡萄糖攝取及降低血糖作用，維持體內(nèi)能量物質(zhì)平衡。

       1、****

       ****是一種治療2型糖尿病的雙胍類藥物，通過抑制肝 臟糖異生、誘導(dǎo)糖酵解和改善胰島素敏感性來降低糖尿病高血糖，它還能減少脂肪分解，降低循環(huán)系統(tǒng)游離脂肪酸水平。臨床前研究表明，****在延緩衰老方面有一定作用，通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I，導(dǎo)致AMP/ATP比值增加，從而激活A(yù)MPK途徑，使秀麗隱桿線蟲的壽命延長。在小鼠中研究也表明，該藥可增加雌性非近親繁殖小鼠平均壽命。研究發(fā)現(xiàn)，****增加了 AMPK 活性和抗氧化作用，從而減少了慢性炎癥和氧化損傷。此外****還能與高遷移率蛋白超家族1（High-mobility group box1，HMGB1）結(jié)合，在體外和體內(nèi)，****均能抑制HMGB1 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。對使用****患者的回顧性流行病學(xué)分析得出結(jié)論，使用****可以有效降低心血管疾病發(fā)病率、癌癥發(fā)病率以及總死亡率。因此****作為安全有效的降糖藥物可能適合人類延緩衰老。

       2、阿卡波糖

       阿卡波糖是一種α-糖苷酶抑制藥，通過放線菌發(fā)酵產(chǎn)生，臨床用于控制餐后高血糖。相關(guān)研究表明，阿卡波糖可以使雄性小鼠平均壽命延長約17%，而對雌性小鼠只增加約 5%，性腺激素是造成兩性之間差異的原因。阿卡波糖可延長小鼠健康壽命，減少小鼠肺腫瘤、肝 臟退化、腎小球硬化、雄性小鼠血糖對再進(jìn)食的反應(yīng)，以及對小鼠行為學(xué)表現(xiàn)的改善。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在腸道息肉病小鼠模型中，阿卡波糖提高了小鼠中位生存期。喂養(yǎng)小鼠表現(xiàn)出腸隱窩深度減少、體重減輕、肝 臟AMPK 活性代償性升高、餐后血糖和血漿胰島素降低，表明胰島素敏感性改善。

       3、阿司匹林

       阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，主要用于治療疼痛、發(fā)熱和炎癥等癥狀。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林是 AMPK 變構(gòu)激活劑。阿司匹林可以增加 AMPK活性，抑制 mTOR 信號通路，增強(qiáng)機(jī)體對炎癥的抵抗能力。長期使用阿司匹林還可以改善機(jī)體健康狀況，顯著降低結(jié)腸癌、肺癌和乳腺癌的患癌風(fēng)險。此外，它還具有抗糖尿病和神經(jīng)退行性疾病(如帕金森和老年癡呆癥)等作用。阿司匹林的延壽證據(jù)主要來源于線蟲、 果蠅和小鼠實(shí)驗(yàn)。不過，阿司匹林只能顯著延長雄性小鼠壽命，這種性別差異，可能與雄性小鼠體內(nèi)阿司匹林代謝物水楊酸水平較高有關(guān)。

       針對異常表達(dá)的致衰老基因的藥物

       人類基因組中有超過2/3 是重復(fù)DNA 序列，其中大部分是轉(zhuǎn)座元件。長散布重復(fù)序列 1(long interspersed nuclear element 1，LINE-1)是非長末端重復(fù)序列逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，其轉(zhuǎn)座會引起宿主細(xì)胞 DNA 變異和重排，導(dǎo)致癌癥、早衰等各種嚴(yán)重基因疾病。

       1、齊多夫定

       研究發(fā)現(xiàn)，在SIRT6缺失的小鼠中會通過環(huán)磷酸鳥苷-磷酸腺苷合成酶 (cyclic GMP-AMP synthase， cGAS)途徑激活 I 型干擾素反應(yīng)誘導(dǎo)病理性炎癥，表現(xiàn)出嚴(yán)重的壽命縮短、生長遲緩和逆轉(zhuǎn)座子LINE-1 表達(dá)升高，使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse-transcriptase inhibitors，NRTIs）齊多夫定可以改善小鼠衰老相關(guān)病理，抑制 LINE-1 表達(dá)，減少炎癥產(chǎn)生，并且顯著改善 SIRT6 敲除小鼠的健康和壽命。

       2、拉米夫定

       另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞中 LINE-1 呈指數(shù)級增長，進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)與逆轉(zhuǎn)座子相關(guān)的3個調(diào)節(jié)因子TREX1、RB1、FOXA1 可以調(diào)控 LINE-1的表達(dá)和 I 型干擾素反應(yīng)。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定可以降低 LINE-1表達(dá)，減少衰老相關(guān)分子 p16 和炎癥因子 IL-1β 水平，改善衰老小鼠病理變化。

       天然活性成分藥物

       1、白藜蘆醇

       白藜蘆醇是一種天然多酚化合物，存在于許多植物中，如堅(jiān)果、花生以及葡萄皮等。在植物的生長中白藜蘆醇具有抵抗微生物感染、強(qiáng)輻射和重金屬等刺激的作用。白藜蘆醇是目前研究最多的抗衰老天然化合物之一，一方面是因?yàn)樵谀壳坝糜谘芯康膭┝糠秶鷥?nèi)，未觀察到比較嚴(yán)重的副作用；另一方面，模型生物的研究表明白藜蘆醇可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)大量與年齡有關(guān)的疾病，有很大的研究價值。白藜蘆醇的抗衰老能力在體外實(shí)驗(yàn)以及多種動物模型中獲得驗(yàn)證，在酵母、線蟲、果蠅、魚、小鼠、大鼠等模式動物中均被發(fā)現(xiàn)能夠顯著延長壽命。目前已經(jīng)報道了多種白藜蘆醇的抗衰老機(jī)制，主要集中在氧化應(yīng)激、熱量限制和端粒等方面。如白藜蘆醇可以作為抗氧化劑，通過減少活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生、清除自由基以及刺激內(nèi)源性抗氧化劑的生物合成，改善衰老相關(guān)疾病。研究表明，白藜蘆醇能夠維持細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、過氧化氫酶等的濃度，從而保護(hù)組織不受ROS的影響。另外，熱量限制是唯一已知的有可能減緩衰老的營養(yǎng)干預(yù)措施，臨床實(shí)驗(yàn)表明熱量限制能夠?qū)勖娱L1~5年，同時可以改善健康壽命和生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇在抗衰老方面和熱量限制具有相似的效應(yīng)，能夠通過Sir2/沉默調(diào)節(jié)蛋白1(sirtuin 1, SIRT1)、腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)、核因子-κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)等信號通路調(diào)節(jié)壽命。此外，白藜蘆醇的抗衰老機(jī)制與端粒也緊密相關(guān)。端粒的長度隨著年齡的增長而逐漸減少，是衰老的標(biāo)志之一。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過激活Werner綜合征ATP依賴性解旋酶(Werner syndrome RecQ like helicase, WRN)和端粒酶誘導(dǎo)維持端粒長度，延緩衰老。

       2、姜黃素

       姜黃素是從姜科、天南星科植物根莖中提取的一種多酚類化合物，在世界各地被廣泛用作香料和食品添加劑?？茖W(xué)研究證實(shí)，姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗過敏、抗風(fēng)濕等多種活性。此外，姜黃素還具有抗衰老活性，可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)模式動物中一些常見的衰老癥狀。

       姜黃素的抗衰老機(jī)制主要與其抗炎抗氧化能力有關(guān)。在線蟲、果蠅、酵母以及小鼠的動物模型中均發(fā)現(xiàn)了姜黃素通過抗氧化延緩衰老的證據(jù)。姜黃素可清除ROS并調(diào)節(jié)SOD、過氧化氫酶等相關(guān)抗氧化酶的表達(dá)。姜黃素還可作為熱量限制模擬物發(fā)揮延緩衰老作用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中姜黃素處理組表現(xiàn)出與熱量限制類似的表型，明顯促進(jìn)SIRT1表達(dá)，并降低了慢性炎癥和氧化應(yīng)激。此外，研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過調(diào)節(jié)衰老相關(guān)途徑的關(guān)鍵基因或其通路來延長壽命，如NF-κB、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inductible nitric oxide synthase,iNOS)、 mTOR、 p53、 B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lym phoma-2, Bcl-2)蛋白家族、細(xì)胞周期蛋白(cyclins)等分子靶點(diǎn)，涉及炎癥反應(yīng)、凋亡、周期、自噬等多種途徑。

       此外，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)是細(xì)胞生命活動中的重要輔酶，通過氧化還原反應(yīng)參與多種細(xì)胞代謝功能。多項(xiàng)研究表明，NAD+含量與衰老相關(guān)，隨著年齡增長，體內(nèi) NAD+含量逐漸降低，并且 NAD+代謝異常會誘發(fā)多種衰老相關(guān)疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、心血管疾病和腫瘤等，而恢復(fù)體內(nèi) NAD+水平則可以改善疾病狀況，甚至延長壽命。在秀麗隱桿線蟲衰老模型中，消耗 NAD+水平可顯著縮短線蟲壽命，而外源性給予 NAD+則可抑制線蟲衰老過程并延長其壽命。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，NAD+通過去乙酰酶 sir-2.1 調(diào)控激活線粒體未折疊蛋白反應(yīng)和轉(zhuǎn)錄因子 DAF-16 的核轉(zhuǎn)位，共同參與調(diào)節(jié)線粒體功能，最終影響機(jī)體壽命。而在老年小鼠的研究也發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)充 NAD+前體 NR（煙酰胺核糖），能顯著延長衰老小鼠壽命。具體機(jī)制是通過 SIRT1 途徑激活線粒體未折疊蛋白反應(yīng)改善線粒體功能，恢復(fù)失活小鼠干細(xì)胞的活力。NAD+在神經(jīng)退行性疾病中也有保護(hù)作用，線粒體自噬功能缺陷可能是老年癡呆癥（AD）發(fā)生發(fā)展的主要驅(qū)動因素，補(bǔ)充 NAD+水平能維持線粒體功能并增強(qiáng) AD 中線粒體自噬進(jìn)而清除致病蛋白，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

       在衰老過程中使用小分子藥物清除衰老細(xì)胞是一個很有前景的研究方向，但仍存在一些需要解決的問題，需要進(jìn)一步動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來確定這些藥物在人體中的安全性和有效性。自噬是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制，有研究表明，自噬水平降低會加速衰老進(jìn)程，反之則可延緩衰老。雷帕霉素是目前抗衰老研究中的明星藥物， 該藥可以通過抑制 mTORC1 活性提高自噬水平，從而實(shí)現(xiàn)延緩衰老，但其也能夠干擾mTORC2 信號，從而引發(fā)胰島素抵抗。 因此，如需利用雷帕霉素延長壽命，還需考慮其不良反應(yīng)。****和阿司匹林等藥物都可以激活 AMPK，調(diào)控能量代謝，在細(xì)胞和動物中都具有一定抗衰老作用，但在人體上的抗衰老作用還未得到證實(shí)。

       衰老作為生命的正常生理過程，不同于疾病，藥物干預(yù)抗衰老是一個較為長期的過程， 藥物本身就具有一定不良反應(yīng)，所以需要進(jìn)一步動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來確定這些藥物在人類中的安全性和有效性，以及任何潛在的負(fù)面影響。隨著國家對老年醫(yī)學(xué)的大力投入，相信未來也必定會研發(fā)出更多安全有效的抗衰老藥物。

       參考文獻(xiàn)

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       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。